Composición cualitativa y cuantitativa de spiriva respimat sol. para inhal. 2,5 mcg

La dosis liberada es de 2,5 microgramos de tiotropio por pulsación (una dosis son 2 pulsaciones) y es equivalente a 3,124 microgramos de bromuro de tiotropio monohidrato.

La dosis liberada es la dosis disponible para el paciente después de pasar por la boquilla.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección Lista de excipientes.

Forma farmacéutica de spiriva respimat sol. para inhal. 2,5 mcg

Solución para inhalación

Solución para inhalación transparente, incolora

Datos clínicos  - Indicaciones terapéuticas de spiriva respimat sol. para inhal. 2,5 mcg

El tiotropio está indicado como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Datos clínicos  - Posología de spiriva respimat sol. para inhal. 2,5 mcg

Este medicamento es únicamente para uso por vía inhalatoria.

El cartucho sólo puede introducirse y utilizarse con el inhalador Respimat (ver Posología y forma de administración).

Una dosis son dos pulsaciones del inhalador Respimat.

La dosis recomendada para adultos es de 5 microgramos de tiotropio administrados en dos pulsaciones del inhalador Respimat una vez al día y a la misma hora.

No debe superarse la dosis recomendada.

Poblaciones especiales:

Los pacientes geriátricos pueden utilizar el bromuro de tiotropio a la dosis recomendada.

Los pacientes con insuficiencia renal pueden utilizar el bromuro de tiotropio a la dosis recomendada. En pacientes con insuficiencia de moderada a grave (aclaramiento de creatinina ≤ 50 ml/min) ver Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacocinéticas.

Los pacientes con insuficiencia hepática pueden utilizar el bromuro de tiotropio a la dosis recomendada (ver Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes pediátricos:

Spiriva Respimat no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia (ver Propiedades farmacodinámicas y Propiedades farmacocinéticas).

Para asegurar la correcta administración del medicamento, el paciente debe ser instruido por un médico u otros profesionales sanitarios en cómo usar el inhalador.

Datos farmacéuticos  - Instrucciones de uso de spiriva respimat sol. para inhal. 2,5 mcg

Inhalador Spiriva Respimat y cartucho Spiriva Respimat

Introducción del cartucho y preparación para su utilización

Antes de la primera utilización son necesarios los pasos del 1 al 6:

1 Con la tapa verde (A) cerrada, presionar el cierre de seguridad (E) y retirar la base transparente (G).

2 Sacar el cartucho (H) de la caja. Empujar el extremo estrecho del cartucho dentro del inhalador hasta que haga clic. El cartucho debe empujarse suavemente contra una superficie firme para asegurar que se ha introducido completamente (2b).

No sacar el cartucho una vez se ha introducido en el inhalador.

No sacar el cartucho una vez se ha introducido en el inhalador

3 Colocar nuevamente la base transparente (G).

No volver a retirar la base transparente.

Preparación del inhalador Spiriva Respimat para la primera utilización

4 Sujetar el inhalador Spiriva Respimat en posición vertical, con la tapa verde (A) cerrada. Girar la base (G) en la dirección de las flechas rojas de la etiqueta hasta que haga clic (media vuelta).

5 Abrir completamente la tapa verde (A).

6 Dirigir el inhalador Spiriva Respimat hacia el suelo. Presionar el botón de liberación de dosis (D). Cerrar la tapa verde (A).

Repetir los pasos 4, 5 y 6 hasta observar una nube.

Después, repetir los pasos 4, 5 y 6 tres veces más para asegurar que el inhalador está listo para ser utilizado.

Ahora su inhalador Spiriva Respimat está listo para ser utilizado.

Estos pasos no afectan al número de dosis disponibles. Después de la preparación, su inhalador Spiriva Respimat podrá liberar 60 pulsaciones (30 dosis).

Utilización del inhalador Spiriva Respimat

Necesitará usar este inhalador SÓLO UNA VEZ AL DÍA.

Cada vez que lo use, realice DOS PULSACIONES.

I Sujetar el inhalador Spiriva Respimat en posición vertical, con la tapa verde (A) cerrada, para evitar la liberación accidental de dosis. Girar la base (G) en la dirección de las flechas rojas de la etiqueta hasta que haga clic (media vuelta).

II Abrir completamente la tapa verde (A). Espirar lenta y profundamente, luego cerrar los labios alrededor del final de la boquilla sin cubrir las válvulas de aire (C). Dirigir el inhalador Spiriva Respimat hacia la parte posterior de la garganta.

Presionar el botón de liberación de dosis (D) mientras inspira lenta y profundamente a través de la boca y continuar inspirando lentamente tanto tiempo como pueda. Mantener la respiración durante 10 segundos o hasta que le sea posible.

III Repetir los pasos I y II para completar la dosis.

Necesitará usar este inhalador sólo UNA VEZ AL DÍA.

Cierre la tapa verde hasta que vuelva a utilizar su inhalador Spiriva Respimat.

Si no ha utilizado el inhalador Spiriva Respimat durante más de 7 días, libere una pulsación hacia el suelo. Si no ha utilizado el inhalador Spiriva Respimat durante más de 21 días, repita los pasos del 4 al 6 hasta que observe una nube. Entonces repita los pasos del 4 al 6 tres veces más.

Cuándo cambiar el inhalador Spiriva Respimat

El inhalador Spiriva Respimat contiene 60 pulsaciones (30 dosis). El indicador de dosis marca, aproximadamente, cuánta medicación queda. Cuando el indicador alcance la zona roja de la escala, aproximadamente queda medicación para 7 días (14 pulsaciones). En este momento necesita una nueva receta médica de Spiriva Respimat.

Una vez el indicador de dosis ha alcanzado el final de la zona roja (es decir, se han utilizado las 30 dosis), el inhalador Spiriva Respimat está vacío y se bloquea automáticamente. En este punto la base ya no puede girarse más.

Como máximo, tres meses después de haber sido utilizado, el inhalador Spiriva Respimat debe desecharse aunque no haya sido utilizado todo el medicamento.

Cómo mantener el inhalador

Limpiar la boquilla incluyendo la parte metálica que se encuentra dentro de la misma, sólo con un trapo húmedo o un pañuelo, al menos una vez a la semana.

Cualquier pequeña decoloración de la boquilla no afecta el funcionamiento del inhalador Spiriva Respimat.

Si es necesario, limpiar con un trapo húmedo la parte exterior del inhalador Spiriva Respimat.

Datos clínicos  - Contraindicaciones de spiriva respimat sol. para inhal. 2,5 mcg

Spiriva Respimat está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al bromuro de tiotropio, a la atropina o a sus derivados, p.ej. ipratropio u oxitropio, o a cualquiera de los excipientes (ver Lista de excipientes).

Datos clínicos  - Advertencias y precauciones de spiriva respimat sol. para inhal. 2,5 mcg

El bromuro de tiotropio, como broncodilatador de mantenimiento de administración una vez al día, no debe ser utilizado para el tratamiento inicial de los episodios agudos de broncoespasmo, es decir, como tratamiento de rescate.

Después de la administración de bromuro de tiotropio, solución para inhalación, pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad inmediata.

De acuerdo con su actividad anticolinérgica, el bromuro de tiotropio debe utilizarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, hiperplasia prostática u obstrucción del cuello de la vejiga.

Los medicamentos inhalados pueden provocar broncoespasmo inducido por la inhalación.

Spiriva Respimat debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos del ritmo cardíaco conocidos (ver Propiedades farmacodinámicas).

En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina ≤ 50 ml/min), el bromuro de tiotropio sólo debe utilizarse si el beneficio esperado supera el riesgo potencial, ya que la concentración plasmática aumenta cuando la función renal está disminuida. No existe experiencia a largo plazo en pacientes con insuficiencia renal grave (ver Propiedades farmacocinéticas).

Debe advertirse a los pacientes que eviten la introducción de la pulsación en los ojos. Se les debe indicar que ello puede provocar o empeorar un glaucoma de ángulo estrecho, dolor o molestia ocular, visión borrosa transitoria, halos visuales o imágenes coloreadas, junto con enrojecimiento ocular por congestión de la conjuntiva y edema de la córnea. Si se desarrolla alguna combinación de estos síntomas oculares, los pacientes deben interrumpir el uso de bromuro de tiotropio y consultar inmediatamente a un especialista.

La sequedad de boca, observada con el tratamiento anticolinérgico, a largo plazo puede asociarse con caries dental.

El bromuro de tiotropio no debe utilizarse con una frecuencia superior a una vez al día (ver Sobredosis).

Datos clínicos  - Interacciones de spiriva respimat sol. para inhal. 2,5 mcg

Aunque no se han llevado a cabo estudios formales de interacción con otros fármacos, el bromuro de tiotropio ha sido utilizado conjuntamente con otros medicamentos habitualmente utilizados en el tratamiento de la EPOC, incluyendo broncodilatadores simpaticomiméticos, metilxantinas y corticoides orales e inhalados sin evidencia clínica de interacciones.

La administración simultánea de bromuro de tiotropio con otros medicamentos conteniendo anticolinérgicos no se ha estudiado y por lo tanto, no se recomienda.

Datos clínicos  - Embarazo y lactancia de spiriva respimat sol. para inhal. 2,5 mcg

No se dispone de datos clínicos sobre la exposición al bromuro de tiotropio durante el embarazo. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva asociada a toxicidad materna (ver Datos preclínicos sobre seguridad).

Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Spiriva Respimat debería utilizarse durante el embarazo sólo cuando esté claramente indicado.

Se desconoce si el bromuro de tiotropio se excreta en la leche materna. A pesar de que los estudios en roedores muestran que el bromuro de tiotropio se excreta sólo en pequeñas cantidades en la leche materna, el uso de Spiriva Respimat no se recomienda durante la lactancia.

El bromuro de tiotropio es un compuesto de acción prolongada. La decisión en cuanto a continuar/suspender la lactancia o continuar/suspender el tratamiento con Spiriva Respimat debe tomarse considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con Spiriva Respimat para la mujer.

Datos clínicos  - Efectos sobre la capacidad de conducir de spiriva respimat sol. para inhal. 2,5 mcg

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La aparición de mareo o visión borrosa puede influir la capacidad para conducir y utilizar maquinaria.

Datos clínicos  - Reacciones adversas de spiriva respimat sol. para inhal. 2,5 mcg

a) Descripción general

Muchas de las reacciones adversas listadas pueden atribuirse a las propiedades anticolinérgicas del bromuro de tiotropio.

b) Tabla de reacciones adversas según la terminología MedDRA

Las frecuencias asignadas a las reacciones adversas listadas a continuación se basan en porcentajes de incidencia bruta de reacciones adversas al fármaco (es decir, acontecimientos atribuidos a tiotropio) observadas en el grupo de tiotropio (2.802 pacientes) recopiladas de 5 ensayos clínicos controlados con placebo con períodos de tratamiento en un rango desde 12 semanas a 1 año. Las reacciones adversas han sido ordenadas según sus frecuencias utilizando la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

c) Información relativa a las reacciones adversas individuales graves y/o que ocurren con frecuencia

Las reacciones adversas observadas frecuentemente en ensayos clínicos controlados fueron las reacciones adversas de los anticolinérgicos, tales como la sequedad de boca que ocurre en aproximadamente el 3,2 % de los pacientes.

En cinco ensayos clínicos, la sequedad de boca provocó el abandono de los estudios en 3 de los 2.802 pacientes tratados con tiotropio (0,1 %).

Reacciones adversas graves relacionadas con efectos anticolinérgicos incluyen glaucoma, estreñimiento, obstrucción intestinal incluyendo íleo paralítico y retención urinaria.

Información adicional para grupos de pacientes especiales

Puede darse un incremento de los efectos anticolinérgicos al aumentar la edad.

Datos clínicos  - Sobredosificación de spiriva respimat sol. para inhal. 2,5 mcg

Dosis elevadas de bromuro de tiotropio pueden provocar la aparición de signos y síntomas anticolinérgicos.

No obstante, después de la administración de una dosis única inhalada de hasta 340 microgramos de bromuro de tiotropio en voluntarios sanos, no se observaron efectos adversos anticolinérgicos sistémicos. Adicionalmente, no se han observado reacciones adversas relevantes, a parte de sequedad de boca/garganta y sequedad de la mucosa nasal, en voluntarios sanos que recibieron hasta 40 microgramos de solución de tiotropio para inhalación durante 14 días, con la excepción de una reducción pronunciada del flujo salivar a partir del séptimo día. No se observaron reacciones adversas significativas en 4 estudios a largo plazo llevados a cabo en pacientes con EPOC con una dosis diaria de 10 microgramos de solución de tiotropio para inhalación durante 4-48 semanas.

La intoxicación aguda por ingestión oral accidental de solución para inhalación de tiotropio del cartucho es poco probable, debido a su baja biodisponibilidad oral.

Propiedades farmacológicas  - Propiedades farmacodinámicas de spiriva respimat sol. para inhal. 2,5 mcg

Grupo farmacoterapéutico: Anticolinérgicos

Código ATC: R03B B04

El bromuro de tiotropio es un antagonista específico de los receptores muscarínicos de acción prolongada. Tiene una afinidad similar por los diferentes subtipos M1 a M5. En las vías aéreas, el bromuro de tiotropio se une, de forma competitiva y reversible a los receptores M3 de la musculatura lisa bronquial, antagonizando el efecto colinérgico (broncodilatador) de la acetilcolina, provocando relajación de la musculatura lisa bronquial. El efecto fue dependiente de la dosis y duró más de 24 horas. Como anticolinérgico N-cuaternario, el bromuro de tiotropio es tópicamente (bronco-) selectivo cuando se administra por inhalación, demostrando un rango terapéutico aceptable antes de que aparezcan efectos anticolinérgicos sistémicos.

La disociación del tiotropio especialmente de los receptores M3 es muy lenta, mostrando una semivida de disociación significativamente mayor que el ipratropio. La disociación de los receptores M2 es más rápida que la de los M3, hecho que en los estudios funcionales in vitro fue considerado como una selectividad (controlado cinéticamente) del subtipo de receptor, M3 sobre M2. La potencia elevada, la disociación muy lenta del receptor y la selectividad tópica por inhalación mostraron su correlación clínica en forma de una broncodilatación significativa y de larga duración en los pacientes con EPOC.

El programa de desarrollo clínico en fase III incluyó dos estudios de 1 año, dos estudios de 12 semanas y dos estudios de 4 semanas, aleatorizados, doble ciego en 2901 pacientes con EPOC (1038 pacientes recibieron una dosis de 5 µg de tiotropio). El programa de 1 año consistió en dos ensayos controlados con placebo. Los dos ensayos de 12 semanas fueron ambos controlados con placebo y activo (ipratoprio). En los seis estudios se incluyeron determinaciones de la función pulmonar. Además, los estudios de 1 año incluyeron mediciones de los resultados de salud por lo que respecta a la disnea, calidad de vida relacionada con la salud y efecto sobre las exacerbaciones.

En los estudios anteriormente mencionados, la solución para inhalación de tiotropio, administrada una vez al día, produjo una mejoría significativa de la función pulmonar (volumen espiratorio forzado en un segundo y capacidad vital forzada) en los 30 minutos posteriores a la administración de la primera dosis comparado con placebo (mejoría media del FEV1 a los 30 minutos: 0,113 litros; Intervalo de confianza (IC) 95%: 0,102 a 0,125 litros, p<0,0001). La mejoría de la función pulmonar se mantuvo durante un periodo de 24 horas en estado estacionario comparado con placebo (mejoría media del FEV1 : 0,122 litros; IC 95%: 0,106 a 0,138 litros, p<0,0001).

El estado de equilibrio farmacodinámico se alcanzó en una semana.

Spiriva Respimat mejoró de forma significativa el PEFR (tasa de flujo espiratorio máximo) matinal y nocturno medido en los registros diarios de los pacientes comparado con placebo (mejoría media del PEFR: mejoría media por la mañana 22 l/min; IC 95%: 18 a 55 l/min, p<0,0001; noche 26 l/min; IC 95%: 23 a 30 l/min, p<0,0001). El uso de Spiriva Respimat produjo una reducción del uso de broncodilatadores de rescate comparado con placebo (reducción media en la utilización en rescate 0,66 veces al día, IC 95%: 0,51 a 0,81 veces por día, p<0,0001).

Los efectos broncodilatadores de Spiriva Respimat se mantuvieron durante todo el periodo de administración de 1 año sin que se observaran signos de tolerancia.

En los estudios a largo plazo de 1 año se demostraron los siguientes efectos sobre los resultados de salud:

(a) Spiriva Respimat mejoró de forma significativa la disnea (tal como se evaluó utilizando el Índice de Transición de Disnea de Mahler) comparado con placebo (mejoría media 1,05 unidades; IC 95%: 0,73 a 1,38 unidades, p<0,0001). La mejoría se mantuvo durante todo el periodo de tratamiento.

(b) La mejoría media total de la evaluación de la Calidad de Vida de los pacientes (utilizando para su evaluación el Cuestionario Respiratorio de St. George) entre Spiriva Respimat frente a placebo al final de los dos estudios de 1 año de duración fue de 3,5 unidades (IC 95%: 2,1 a 4,9, p<0,0001). Una reducción de 4 unidades se considera clínicamente relevante.

(c) Exacerbaciones de la EPOC

En tres ensayos clínicos de un año controlados con placebo, aletorizados, doble-ciego, el tratamiento con Spiriva Respimat resultó en una reducción significativa del riesgo de exacerbación de la EPOC en comparación con el placebo. La exacerbación de la EPOC se define como un complejo de al menos dos acontecimientos/síntomas respiratorios con una duración de 3 días o más que requieran un cambio en el tratamiento (prescripción de antibióticos y/o corticosteroides sistémicos y/o un cambio significativo en la medicación respiratoria prescrita).

El tratamiento con Spiriva Respimat resultó en una reducción del riesgo de hospitalización por exacerbación de la EPOC (que es significativa en el ensayo clínico suficientemente extenso sobre exacerbación).

En la Tabla 1 se muestra el análisis de datos recopilados en 2 ensayos clínicos fase III y un análisis separado del ensayo adicional de exacerbación. Se permitió el tratamiento simultáneo con otros medicamentos respiratorios excepto anticolinérgicos y beta-agonistas de larga acción, es decir, beta-agonistas de acción rápida, corticosteroides inhalados y xantinas. Los beta-agonistas de larga acción estaban permitidos adicionalmente en el ensayo de exacerbación.

Tabla 1: Análisis estadístico de exacerbaciones de la EPOC y hospitalizaciones por exacerbaciones de la EPOC en pacientes con EPOC moderada a muy severa.

En un análisis recopilatorio retrospectivo de 3 ensayos clínicos controlados con placebo de 1 año y otro de 6 meses con Spiriva Respimat incluyendo 6.096 pacientes, se observó un incremento numérico de la mortalidad por cualquier causa en los pacientes tratados con Spiriva Respimat (68; tasa de incidencia (IR) 2,64 casos por 100 pacientes-año) comparado con placebo (51, IR 1,98) mostrando una razón de la tasa (95% de intervalo de confianza) de 1,33 (0,93, 1,92) para el período de tratamiento planificado; el exceso de mortalidad se observó en pacientes con trastornos del ritmo cardíaco conocidos.

Propiedades farmacológicas  - Propiedades farmacocinéticas de spiriva respimat sol. para inhal. 2,5 mcg

a) Introducción general

El bromuro de tiotropio es un compuesto de amonio cuaternario no quiral y escasamente soluble en agua. El bromuro de tiotropio está disponible como solución para inhalación administrada mediante el inhalador Respimat. Aproximadamente el 40% de la dosis inhalada se deposita en los pulmones, órgano diana, el resto de la dosis se deposita en el tracto gastrointestinal. Algunos de los datos farmacocinéticos que se describen a continuación se obtuvieron con dosis superiores a las recomendadas para el tratamiento.

b) Características generales del principio activo después de la administración del medicamento

Absorción: Después de la inhalación de la solución en voluntarios jóvenes sanos, los datos de excreción urinaria sugieren que aproximadamente el 33% de la dosis inhalada alcanza la circulación sistémica. De la estructura química del compuesto (amonio cuaternario) y de los ensayos in vitro, se espera que el bromuro de tiotropio sea poco absorbido en el tracto gastrointestinal (10-15%). Las soluciones orales de bromuro de tiotropio tienen una biodisponibilidad absoluta del 2-3%. En el estado de equilibrio estacionario, los niveles plasmáticos máximos de bromuro de tiotropio en pacientes con EPOC fueron de 10,5-11,7 pg/ml cuando se midieron 10 minutos después de la administración de una dosis de 5 microgramos liberados por el inhalador Respimat y disminuyeron rápidamente según un modelo multicompartimental. Las concentraciones plasmáticas valle en el estado de equilibrio estacionario fueron de 1,49-1,68 pg/ml. No es de esperar una influencia del alimento sobre la absorción de este compuesto de amonio cuaternario.

Distribución: El fármaco se une en un 72% a las proteínas plasmáticas y muestra un volumen de distribución de 32 l/kg. Se desconocen las concentraciones locales en el pulmón pero la forma de administración sugiere concentraciones sustancialmente superiores en este órgano. Los estudios en ratas han mostrado que el bromuro de tiotropio no atraviesa la barrera hematoencefálica en un grado significativo.

Biotransformación: El grado de biotransformación es bajo. Ello se hace evidente por una excreción urinaria del 74% de la sustancia inalterada, después de una dosis intravenosa en voluntarios jóvenes sanos. El éster del bromuro de tiotropio se fragmenta de manera no enzimática al alcohol (N-metilescopina) y al ácido (ácido ditienilglicólico), que son inactivos sobre los receptores muscarínicos. Los ensayos in vitro en microsomas hepáticos humanos y hepatocitos humanos sugieren que alguna proporción adicional del fármaco (< 20% de la dosis después de la administración intravenosa) se metaboliza mediante oxidación dependiente del citocromo P450 (CYP) y posterior conjugación con glutatión, a varios metabolitos de Fase II.

Los estudios in vitro en microsomas hepáticos revelan que la vía enzimática puede ser inhibida por los inhibidores del CYP 2D6 (y 3A4), quinidina, ketoconazol y gestodeno. Así pues, el CYP 2D6 y 3A4 están implicados en la vía metabólica responsable de la eliminación de una fracción inferior de la dosis.

Incluso a concentraciones supraterapéuticas, el bromuro de tiotropio no inhibe el CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A en microsomas hepáticos humanos.

Eliminación: La semivida de eliminación terminal del bromuro de tiotropio es de entre 5 y 6 días después de la inhalación. El aclaramiento total fue de 880 ml/min después de la administración de una dosis intravenosa en voluntarios jóvenes sanos con una variabilidad interindividual del 22%. El bromuro de tiotropio administrado intravenosamente se excreta inalterado principalmente en la orina (74%). Después de la inhalación de la solución, la excreción urinaria es del 20,1-29,4% de la dosis, permaneciendo el resto del fármaco sin absorber en el intestino, eliminándose por las heces. El aclaramiento renal del bromuro de tiotropio es superior al aclaramiento de creatinina, indicando la existencia de una secreción a la orina.

Linealidad/No linealidad: El bromuro de tiotropio muestra una farmacocinética lineal en el intervalo terapéutico después de la administración intravenosa, la inhalación del polvo seco y la inhalación de la solución.

c) Características en pacientes

Pacientes geriátricos: Tal como era de esperar para todos los fármacos excretados predominantemente por vía renal, la edad avanzada se asoció a una reducción del aclaramiento renal de bromuro de tiotropio (de 326 ml/min en pacientes con EPOC < 58 años hasta 163 ml/min en pacientes con EPOC > 70 años), que se puede explicar por una función renal disminuida. La excreción de bromuro de tiotropio en la orina tras la inhalación disminuyó de un 14% (voluntarios jóvenes sanos) hasta aproximadamente un 7% (pacientes con EPOC); sin embargo, las concentraciones plasmáticas no cambiaron de forma significativa con el aumento de la edad en pacientes con EPOC, si se compara con la variabilidad inter e intraindividual (43% de incremento en la AUC0-4h después de la inhalación del polvo seco).

Pacientes con insuficiencia renal: De forma parecida a otros fármacos que sufren una excreción predominantemente renal, la insuficiencia renal se asoció a concentraciones plasmáticas del fármaco aumentadas y aclaramiento renal del fármaco reducido, tanto después de la infusión intravenosa como de la inhalación del polvo seco. La insuficiencia renal leve (CLCR 50-80 ml/min) que se observa con frecuencia en los pacientes ancianos incrementó ligeramente las concentraciones plasmáticas de bromuro de tiotropio (incremento del 39% en la AUC0-4h después de la infusión intravenosa). En los pacientes con EPOC y con una insuficiencia renal de moderada a grave (CLCR < 50 ml/min), la administración intravenosa de bromuro de tiotropio produjo unas concentraciones plasmáticas dobles (incremento del 82% en la AUC0-4h), lo que fue confirmado por las concentraciones plasmáticas después de la inhalación de polvo seco y también por la inhalación de la solución con el inhalador Respimat.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se espera que la insuficiencia hepática tenga ninguna influencia importante sobre la farmacocinética del bromuro de tiotropio. El bromuro de tiotropio se aclara predominantemente por eliminación renal (un 74% en los voluntarios jóvenes sanos) y por una fragmentación simple no enzimática del éster a productos farmacológicamente inactivos.

Pacientes pediátricos: ver Posología y forma de administración.

d) Relación (es) farmacocinética/farmacodinamia

No existe relación directa entre la farmacocinética y la farmacodinamia.

Propiedades farmacológicas  - Datos preclínicos de seguridad de spiriva respimat sol. para inhal. 2,5 mcg

Muchos de los efectos observados en los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y toxicidad para la reproducción podrían explicarse por las propiedades anticolinérgicas del bromuro de tiotropio. En animales normalmente se observó reducción del consumo de alimentos, inhibición del aumento de peso corporal, sequedad de boca y nariz, reducción del lagrimeo y la salivación, midriasis y aumento de la frecuencia cardíaca. Otros efectos relevantes observados en los estudios de toxicidad de dosis repetidas fueron: irritación leve del tracto respiratorio en ratas y ratones, puesta de manifiesto por aparición de rinitis y cambios en el epitelio de la cavidad nasal y la laringe, y prostatitis junto con depósitos de proteínas y litiasis de la vejiga en ratas.

Los efectos nocivos sobre la gravidez, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo postnatal únicamente se pudieron demostrar a niveles de dosis tóxicas para las madres. El bromuro de tiotropio no fue teratogénico en ratas ni conejos. Los cambios respiratorios (irritación) y urogenitales (prostatitis) y la toxicidad sobre la reproducción, fueron observados con la exposición local o sistémica a dosis cinco veces superiores a la dosis terapéutica. Los estudios sobre genotoxicidad y potencial carcinogénico no mostraron un peligro especial para el ser humano.

Datos farmacéuticos  - Lista de excipientes de spiriva respimat sol. para inhal. 2,5 mcg

Cloruro de benzalconio

Edetato disódico

Agua purificada

Ácido clorhídrico 3,6 % (para ajuste de pH)

Datos farmacéuticos  - Incompatibilidades de spiriva respimat sol. para inhal. 2,5 mcg

No procede.

Datos farmacéuticos  - Período de validez de spiriva respimat sol. para inhal. 2,5 mcg

3 años

Periodo de validez en uso: 3 meses

Datos farmacéuticos  - Almacenamiento de spiriva respimat sol. para inhal. 2,5 mcg

No congelar.

Datos farmacéuticos  - Contenido del envase de spiriva respimat sol. para inhal. 2,5 mcg

Tipo de envase y material en contacto con el medicamento:

Solución contenida en un cartucho de polietileno/polipropileno con un tapón de polipropileno con un anillo de sellado de silicona integrado. El cartucho está incluido en un cilindro de aluminio.

Tamaño de envases y dispositivos disponibles:

• Envase individual: 1 inhalador Respimat y 1 cartucho que proporciona 60 pulsaciones (30 dosis).

• Envase doble: 2 envases individuales, cada uno contiene 1 inhalador Respimat y 1 cartucho que proporciona 60 pulsaciones (30 dosis).

• Envase triple: 3 envases individuales, cada uno contiene 1 inhalador Respimat y 1 cartucho que proporciona 60 pulsaciones (30 dosis).

• Envase de ocho: 8 envases individuales, cada uno contiene 1 inhalador Respimat y 1 cartucho que proporciona 60 pulsaciones (30 dosis).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Datos farmacéuticos  - Eliminación de spiriva respimat sol. para inhal. 2,5 mcg

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizarán de acuerdo con la normativa local.

Autorización de comercialización  - Titular de la autorización de spiriva respimat sol. para inhal. 2,5 mcg

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Alemania

Autorización de comercialización  - Número de la autorización de spiriva respimat sol. para inhal. 2,5 mcg

69.589

Autorización de comercialización  - Fecha de la primera autorización de spiriva respimat sol. para inhal. 2,5 mcg

Febrero 2008

Autorización de comercialización  - Fecha de revisión del texto de spiriva respimat sol. para inhal. 2,5 mcg

Agosto 2010