Janssen-Cilag International NV (Janssen) ha anunciado que la Comisión Europea (CE) ha concedido la autorización condicional a DARZALEX® (daratumumab) en monoterapia para pacientes adultos con mieloma múltiple (MM) en recaída y refractario, cuyo tratamiento previo haya consistido en un inhibidor del proteasoma (IP) y un agente inmunomodulador, y que hayan experimentado progresión de la enfermedad con el último tratamiento. Daratumumab ha sido aprobado mediante una evaluación acelerada, un proceso reservado para medicamentos que prometen ser de gran interés para la salud pública, sobre todo desde el punto de vista de la innovación terapéutica.1

Daratumumab es el primer anticuerpo monoclonal (mAb) dirigido contrala molécula CD38 que se autoriza en Europa. Actúa uniéndose a CD38, una molécula señalizadora  que se expresa principalmente en la superficie de las células del mieloma múltiple, con independencia del estadio de la enfermedad.2-4 Como resultado de esta acción, daratumumab pone en marcha el sistema inmunitario del propio paciente para que ataque a las células cancerosas, lo que provoca una muerte rápida de las  células tumorales mediante múltiples mecanismos de acción inmunitarios y efectos inmunomoduladores, además de la muerte directa de las células tumorales mediante apoptosis (muerte celular programada).5-9

El profesor Jesús San Miguel, Director de Medicina Clínica y Traslacional de la Universidad de Navarra, comenta que “a pesar de los últimos avances, el mieloma múltiple sigue siendo una enfermedad compleja e incurable, en la que la recaída es inevitable en casi todos los pacientes. Con cada recaída, la enfermedad suele volverse más agresiva y más difícil de tratar”. Según explica San Miguel “se ha demostrado que daratumumab tiene resultados prometedores de eficacia y posee un perfil de seguridad controlable en monoterapia para pacientes con mieloma resistente y muy pretratados. La supervivencia global mejoró de forma significativa en estos pacientes, cuyo pronóstico solía ser muy malo y quienes, por consiguiente, tenían mayor necesidad de nuevos tratamientos”.

La autorización de daratumumab se basa en los datos del estudio de fase II MMY2002 (SIRIUS), publicado en The Lancet; el estudio de fase I/II GEN501, publicado en The New England Journal of Medicine;10,11 y los datos de tres estudios de apoyo adicionales. Los resultados del análisis combinado de la eficacia de los ensayos GEN501 y MMY2002 (SIRIUS) demostraron que después de un seguimiento medio de 14,8 meses, la mediana calculada de supervivencia global con daratumumab en monoterapia (16 mg/kg) para estos pacientes altamente pretratados fue de 20 meses (IC del 95 %, 15 no calculables). La tasa de respuesta global (TRG) en el análisis combinado fue del 31%, y el 83% de los pacientes lograron estabilizar la enfermedad o una respuesta mejor.12 Se demostró que daratumumab tiene un perfil de seguridad adecuado y clínicamente controlable en monoterapia para pacientes muy  pretratados.10,11 Los acontecimientos adversos (AA) más frecuentes en el ensayo de fase II MMY2002 (SIRIUS) que se produjeron en más del 20% de los pacientes fueron cansancio, anemia, náuseas, trombocitopenia, dolor de espalda, neutropenia y tos.10 Los acontecimientos adversos (AA) más frecuentes en el ensayo de fase I/II GEN501 fueron cansancio, rinitis alérgica y pirexia (fiebre).11

“La aprobación de la CE de daratumumab supone una noticia fantástica para los pacientes, ya que contribuirá a abordar una importante área de necesidades no cubiertas en personas con mieloma en recaída o refractario”, declara el Dr. Sarper Diler, Presidente de Myeloma Patients Europe. “No obstante- continúa Diler-, todavía queda mucho trabajo por hacer para garantizar que daratumumab esté disponible para los pacientes en los sistemas sanitarios de Europa”.

“La autorización de daratumumab mediante evaluación acelerada es el resultado de trabajar con una urgencia centrada en el paciente, tratando de abordar necesidades no cubiertas con ciencia transformacional y mediante sólidas colaboraciones”, afirma Jane Griffiths, Presidenta del Grupo de Empresas, Janssen Europa, Oriente Medio y África, quien asegura que en la compañía  “estamos encantados de que daratumumab haya sido autorizado en Europa y seguiremos estudiando su potencial en todo el proceso del tratamiento del mieloma múltiple y otros tipos de tumores”.

La concesión de la autorización de comercialización llega tras un dictamen favorable del Comité Europeo de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), emitido el 1 de abril de 2016.13 Esta aprobación permite la comercialización de daratumumab en los 28 Estados miembros y en los tres países del Espacio Económico Europeo de la Unión Europea.

Janssen posee los derechos exclusivos en todo el mundo para el desarrollo, la fabricación y la comercialización de daratumumab. Janssen llegó a un acuerdo con Genmab A/S en agosto de 2012 por el que se le concede la licencia de daratumumab.

Acerca del mieloma múltiple

El mieloma múltiple (MM) es un cáncer incurable de la sangre que comienza en la médula ósea y se caracteriza por una proliferación excesiva de células plasmáticas.14 El MM es la segunda forma más frecuente de cáncer de la sangre; en 2012 se registraron en todo el mundo alrededor de 39.000 nuevos casos.15 El MM afecta sobre todo a personas mayores de 65 años y es más frecuente en los varones que en las mujeres.16 Los datos más recientes de supervivencia a cinco años, obtenidos entre 2000 y 2007, muestran que en Europa, hasta la mitad de los pacientes recién diagnosticados no logran la supervivencia a cinco años.17 Casi el 29% de los pacientes con MM fallecen en el año siguiente al diagnóstico.18 Aunque el tratamiento puede lograr la remisión, por desgracia, la mayoría de los pacientes acaban experimentando una recidiva porque en la actualidad no hay curación. Algunos pacientes con MM no tienen ningún síntoma, pero en la mayoría de los casos la enfermedad se diagnostica por la presencia de síntomas como trastornos óseos, recuentos sanguíneos bajos, aumento del calcio, trastornos renales o infecciones.14 Los pacientes que recaen después de recibir los tratamientos habituales, como IP e inmunomoduladores, tienen un pronóstico adverso y disponen de pocas opciones terapéuticas.19

Acerca de daratumumab

Daratumumab es un fármaco biológico, el primero de su clase, que actúa contra CD38, una proteína de superficie que se expresa de forma elevada en las células del mieloma múltiple, con independencia del estadío de la enfermedad.2-4 Daratumumab produce una muerte rápida de las células tumorales mediante apoptosis (muerte celular programada)6,7 y múltiples mecanismos de acción inmunitarios, como citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (FCDA).5,6,8 Daratumumab también ha mostrado efectos inmunomoduladores que contribuyen a la muerte de las células tumorales mediante disminución de las células de supresión inmunitaria, como los linfocitos T reguladores, los linfocitos B reguladores y las células supresoras mieloides.9 Actualmente, se están realizando cinco estudios clínicos en fase III con daratumumab en el contexto de recaída y de la primera línea. Están en marcha o se han previsto otros estudios para evaluar su potencial en otras enfermedades malignas y premalignas que cursan con expresión de CD38. Si desea más información, consulte www.clinicaltrials.gov.

Acerca de MMY2002 (SIRIUS) y GEN501

En estos estudios participaron pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario altamente pretratados, que habían agotado otras opciones terapéuticas aprobadas y cuya enfermedad había progresado en el momento de la inscripción. Los datos de seguridad de los ensayos MMY2002 (SIRIUS) y GEN501 indicaron que daratumumab (16 mg/kg) tiene un perfil de seguridad tolerable y clínicamente controlable en monoterapia.10, 11

Los acontecimientos adversos (AA) más frecuentes en el ensayo de fase II MMY2002 (SIRIUS), que se produjeron en más del 20% de los pacientes, fueron cansancio (40%), anemia (33%), náuseas (29%), trombocitopenia (25%), dolor de espalda (22%), neutropenia (23%) y tos (21%).10 Los AA más frecuentes en la parte 2 del estudio de fase I/II GEN501 estuvieron relacionados con cansancio, rinitis alérgica y fiebre.11 El AA hematológico más frecuente fue la neutropenia (cantidad anormalmente baja de neutrófilos, un tipo de leucocito), que se observó en el 12% de los pacientes (n = 5) de la cohorte tratada con 16 mg/kg.11

Precauciones sobre las declaraciones de futuro

Este comunicado de prensa contiene "declaraciones de futuro" según se define en la Private Securities Litigation Reform Act de 1995, relativa a los beneficios previstos y el potencial de un producto recién aprobado. Se advierte al lector que no dé por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de futuros acontecimientos. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o si se materializaran riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar considerablemente con respecto a las expectativas y las previsiones de Janssen-Cilag International NV o de Johnson & Johnson. Los riesgos y las incertidumbres son, entre otros: la incertidumbre inherente a la investigación y el desarrollo, que incluye la investigación de los beneficios clínicos del fármaco; la incertidumbre sobre el éxito comercial; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; las amenazas para las patentes; las preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; los cambios de actitud y de los modelos de gastos o preocupación económica de los compradores de productos y servicios sanitarios; las modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; las dificultades y retrasos en la fabricación, y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el Anexo 99 del informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 3 de enero de 2016 y en la documentación adicional remitida a la Comisión de Bolsa y Valores. Pueden obtenerse en línea copias de esta documentación en www.sec.gov, www.jnj.com o previa solicitud a Johnson & Johnson. Ninguna de las empresas farmacéuticas de Janssen y Johnson & Johnson se compromete a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.


Bibliografía

1.        Johnson & Johnson. Janssen’s daratumumab accepted for accelerated CHMP assessment for treatment of European patients with heavily pre-treated multiple myeloma. Available at: http://www.jnj.com/news/all/Janssens-daratumumab. Last accessed May 2016.

2.        Fedele G, di Girolamo M, Recine U, et al.CD38 ligation in peripheral blood mononuclear cells of myeloma patients induces release of protumorigenic IL-6 and impaired secretion of IFNgamma cytokines and proliferation. Mediat Inflamm. 2013;2013:564687.

3.        Lin P, Owens R, Tricot G, et al. Flow cytometric immunophenotypic analysis of 306 cases of multiple myeloma. Am J Clin Pathol. 2004;121:482-8.

4.        Santoconito AM, Consoli U, Bagnato S et al.Flow cytometric detection of aneuploid CD38++ plasmacells and CD19+ B-lymphocytes in bone marrow, peripheral bloodand PBSC harvest in multiple myeloma patients. Leuk Res. 2004;28:469-77.

5.        de Weers M, Tai YT, van der Veer MS, et al. Daratumumab, a novel therapeutic human CD38 monoclonal antibody, induces killing of multiple myeloma and other hematological tumors. J Immunol. 2011;186:1840-8.

6.        DARZALEX® Prescribing Information November 2015. Available at: http://www.accessdata.fda.gov. Last accessed May 2016.

7.        Jansen JH, Bross P, Overdijk MB, et al. Daratumumab, a human CD38 antibody induces apoptosis of myeloma tumor cells via Fc receptor-mediated crosslinking. Blood. 2012;120(21):abstract 2974.

8.        Overdijk MB, Verploegen S, Bögels M, et al. Antibody-mediated phagocytosis contributes to the anti-tumor activity of the therapeutic antibody daratumumab in lymphoma and multiple myeloma. MAbs 2015;7(2):311-21.

9.        Krejcik J, Casneuf T, Nijhof I, et al. Immunomodulatory effects and adaptive immune response to daratumumab in multiple myeloma. Blood 2015:126(23):abstract 3037.

10.     Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ, et al. Daratumumab monotherapy in patients withtreatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial.Lancet. 2016;387:1551-60.

11.     Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, et al.Targeting CD38 with daratumumab monotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;373:1207-19.

12.     Usmani S, Ahmadi T, Ng Y, et al. Analyses of real world data on overall survival in multiple myeloma patients with at least 3 prior lines of therapy including a PI and an IMiD, or double refractory to a PI and an IMiD. Blood. 2015:126(23):abstract 4498.

13.     European Medicines Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use: Summary of opinion. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs. Last accessed May 2016.

14.     American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: overview. Available at: http://www.cancer.net. Last accessed May 2016.

15.     GLOBOCAN 2012. Multiple myeloma. Available at:  http://globocan.iarc.fr. Last accessed May2016.

16.     American Cancer Society. Multiple myeloma: detailed guide. Available at: http://www.cancer.org. Last accessed May2016.

17.     De Angelis R, Minicozzi P, Sant M, et al.Survival variations by country and age for lymphoid and myeloid malignancies in Europe 2000-2007: results of EUROCARE-5 population-based study. Eur J Cancer. 2015;51:2254-68.

18.     Costa LJ, Gonsalves WI, Kumar SK. Early mortality in multiple myeloma. Leukemia. 2015;29:1616-8.

19.     Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26:149-57.

 

Fuente: Cícero Comunicación