Novartis anunció el 4 de Junio en la 52ª Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), los primeros resultados de Tasigna® (nilotinib) en la remisión libre de tratamiento (RLT) dentro del programa de ensayos clínicos. Estos estudios evaluaron el potencial para mantener la respuesta molecular (RM) después de interrumpir la terapia en pacientes adultos con leucemia mieloide crónica (LMC) cromosoma Filadelfia positivo (Ph +) en fase crónica, que alcanzan un nivel profundo y sostenido de respuesta molecular con Tasigna® - un concepto denominado RLT3. Los resultados de dos ensayos abiertos, ENESTfreedom y ENESTop, mostraron que más del 50 por ciento de los pacientes con LMC Ph + que cumplían con los rigurosos criterios de respuesta predefinidos en los ensayos fueron capaces de mantener la RLT  tras la interrumpción de Tasigna®, tanto en el escenario de primera línea como tras haber cambiado desde Glivec® (imatinib)*1,2. Se están manteniendo conversaciones con las autoridades reguladoras, con posibles solicitudes a presentar en 2016.

Los resultados del estudio ENESTfreedom revelaron que más de la mitad (51,6%) de 190 pacientes con LMC (intervalo de confianza [IC] 95%: 44,2% -58,9%) que alcanzaron una respuesta molecular profunda y sostenida, al menos tras tres años de tratamiento en primera línea con Tasigna®, fue capaz de interrumpir el tratamiento y mantener la RLT durante 48 semanas1. El ENESTfreedom no cumplió con su objetivo primario, el porcentaje de pacientes en respuesta molecular mayor (RMM; BCR-ABL1 IS ≤ 0,1%) a las 48 semanas en la fase de RLT, por la hipótesis estadística de que el límite inferior del IC del 95% será igual o mayor al 50%1. La duración media del tratamiento en este ensayo fue 3,6 años siendo un tiempo de exposición corto al inhibidor de la tirosina cinasa (ITC) antes de discontinuar. De los 86 pacientes que reiniciaron el tratamiento con Tasigna® debido a la pérdida de la RMM, el 98,8% fueron capaces de recuperar la RMM (n = 85) y el 88,4% fueron capaces de recuperar la RM4.5 (BCR-ABL1 IS ≤ 0,0032%, n = 76)1. La mediana de tiempo estimada para recuperar la RMM y la RM4.5 en estos pacientes fue de 7,9 semanas y 13,1 semanas, respectivamente1. Un paciente abandonó el estudio a las 7,1 semanas sin recuperar la RMM después de reiniciar el tratamiento con Tasigna®1.

"El ENESTfreedom es el primer ensayo que demuestra que, después de un tratamiento de corta duración con nilotinib de 3,6 años, más de un 50 por ciento de los pacientes que paran el tratamiento son capaces de mantenerse sin tratamiento a las 48 semanas", explicó el Dr. Andreas Hochhaus, Jefe del Departamento de Hematología y Oncología Médica del Hospital Universitario de Jena, Alemania, e investigador principal del estudio ENESTfreedom. "Los resultados de los ensayos de RLT de nilotinib se suman a la investigación ya existente que explora la suspensión del tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa en LMC y puede ayudar a establecer criterios adecuados y seguros para los pacientes elegibles para parar el tratamiento1,2,3."

El ENESTop, el segundo ensayo de RLT de Novartis presentado en ASCO, evaluó a 126 pacientes que fueron capaces de lograr una respuesta molecular profunda y sostenida con Tasigna®, pero no con la anterior terapia con Glivec®2. En este ensayo, casi 6 de 10 (57,9%) pacientes (IC 95%: 48,8%-66,7%) que alcanzaron una respuesta molecular profunda y sostenida tras al menos tres años de tratamiento con Tasigna® mantuvieron una respuesta molecular 48 semanas después de interrumpir el tratamiento2. El estudio cumplió con su objetivo primario del porcentaje de pacientes sin pérdida de RM4.0 confirmada (BCR-ABL1 SI ≤ 0,01%) o pérdida de la RMM dentro de las 48 semanas de la suspensión de Tasigna en la fase de RLT2. En el estudio, 51 pacientes con pérdida de RM4.0 confirmada o pérdida de RMM reiniciaron Tasigna®2. De estos pacientes, el 98,0% (n = 50) recuperó al menos la RMM, con un 94,1% (n=48) y un 92,2% (n = 47) que recuperaron la RM4.0 y RM4.5, respectivamente2. La mediana de tiempo estimada para recuperar la RM4.0 fue de 12,0 semanas y la RM4.5 fue de 13,1 semanas2. Un paciente entró en la fase de reinicio de tratamiento pero no recuperó la RMM en 20 semanas y abandonó el estudio. El BCR-ABL1 para este paciente fue del 62,2% al inicio del tratamiento con Tasigna® y de un 9,8% a la salida del estudio2.

"Novartis ha estado a la vanguardia de los avances en el tratamiento y la comprensión de la LMC durante 20 años", comentó Alessandro Riva, MD, Director Global, Desarrollo de Novartis Oncología y Asuntos Médicos. "La exploración de la RLT en los pacientes tratados con Tasigna®, que incluye el apoyo de Novartis en ocho estudios de RLT, es el siguiente paso en nuestro compromiso de avanzar en el cuidado de los pacientes que viven con esta enfermedad."

Los resultados del ENESTfreedom se presentaron el sábado en una sesión oral (Abstract #7001, 3:12 CDT) en ASCO, Chicago. Los datos del ENESTop se presentarán en una sesión de posters el 6 de junio (Abstract #7054, 8:00-11:00 a.m. CDT). Ambos estudios están en curso, con el seguimiento previsto para evaluar la capacidad de los pacientes de mantener la remisión durante más tiempo después de la suspensión de Tasigna®. Éstas son las primeras presentaciones de datos del programa de ensayos clínicos de Novartis de la RLT con Tasigna®.

Una parte importante de los estudios de RLT de Tasigna® es la monitorización molecular regular y frecuente con una técnica validada capaz de medir los niveles de tránscritos de BCR-ABL hasta una RM4.5. La frecuente monitorización del paciente durante la RLT permite la determinación a tiempo de la pérdida de RM4.0 y RMM y la necesidad de reinicio del tratamiento1.2.

No se observaron nuevos hallazgos importantes de seguridad en estos estudios en pacientes tratados con Tasigna®, a parte de los conocidos en el perfil de seguridad de Tasigna®1,2. En el ENESTfreedom, el 24,7% de los pacientes experimentaron dolor musculoesquelético durante el primer año de la fase de RLT frente al 16,3% en los que siguen en tratamiento con Tasigna® durante la fase de consolidación de un año1. En el ENESTop, las tasas de dolor musculoesquelético de todos los grados fueron del 42,1% en el primer año de la fase de RLT frente al 14,3% en los que siguen en tratamiento con Tasigna® durante la fase de consolidación2. Ningún paciente progresó a fase avanzada/crisis blástica en los dos estudios1,2.

Actualmente, suspender el tratamiento en LMC no es una recomendación clínica y sólo debe intentarse en el contexto de un estudio clínico. La suspensión del tratamiento en el ENESTfreedom y en el ENESTop se llevó a cabo en las condiciones de los ensayos y en los pacientes que cumplían los rigurosos criterios predefinidos de los ensayos1,2.

Compromiso de Novartis con la LMC

Novartis da apoyo a ocho estudios como parte de su programa de ensayos clínicos en RLT, que incluyen el ENESTfreedom y el ENESTop, así como otros dos estudios en RLT esponsorizados por la compañía y cuatro estudios iniciados por investigadores que ahora están en marcha en más de 100 centros a nivel mundial en 40 países. Durante las últimas décadas, la investigación de Novartis en  LMC Ph+ ha ayudado a transformar la enfermedad de la leucemia de mal pronóstico a ser una enfermedad crónica y, en la actualidad, la compañía sigue con su compromiso con la comunidad mundial de la LMC. Novartis sigue la ciencia y se basa en la evidencia existente para estudiar lo que podría ser la siguiente contribución importante en el tratamiento de la LMC Ph+ a través de estos ensayos de RLT, así como con moléculas en investigación.

Acerca del ENESTfreedom

El ENESTfreedom (Evaluación de la eficacia y seguridad de nilotinib en ensayos clínicos - Tras la respuesta en pacientes de nuevo diagnóstico con LMC-FC) es un estudio abierto de Fase II que incluye a 215 pacientes con LMC Ph+ en fase crónica, llevado a cabo en 132 centros en 19 países. El ENESTfreedom evaluó suspender el tratamiento en 190 adultos con LMC Ph+ después de que los pacientes hayan logrado una respuesta de RM4.5 con Tasigna® y una respuesta molecular profunda y sostenida durante un año como tratamiento de primera línea.

Acerca del ENESTop

El ENESTop (Ensayo de evaluación de la eficacia y seguridad de nilotinib) es un estudio abierto de Fase II que involucra a 163 pacientes con LMC Ph+, llevado a cabo en 63 centros en 18 países. El ensayo evaluó la interrupción del tratamiento en 126 adultos con LMC Ph+ en fase crónica después de que los pacientes hayan alcanzado respuesta molecular profunda y sostenida durante un año con Tasigna® después de Glivec®.

Acerca de Tasigna® (nilotinib)

Tasigna® (nilotinib) está autorizado en más de 122 países para el tratamiento de la  leucemia mieloide crónica (LMC) cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica y acelerada (LMC Ph+) en pacientes adultos resistentes o intolerantes, al menos a una terapia anterior, incluyendo Glivec® (imatinib) y en más de 120 países para el tratamiento de pacientes adultos con LMC Ph+ de nuevo diagnostico en fase crónica.

Importante información de seguridad de Tasigna®

Administrar con precaución en pacientes con cardiopatía no controlada o significativa y en pacientes que padecen o pueden desarrollar QTc prolongado. Deben corregirse los niveles bajos de potasio o magnesio antes de administrar Tasigna®. Monitorizar atentamente los efectos en el intervalo QTc. Se recomienda un ECG en valor basal antes de iniciar la terapia y bajo prescripción médica. Se ha informado de casos raros (0,1 a 1%) de muerte súbita en estudios clínicos en pacientes con factores de riesgo significativos.

Administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática, con antecedentes de pancreatitis y con gastrectomía total. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia grave de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben usar Tasigna®. Tasigna® puede provocar daños fetales en mujeres embarazadas. Las mujeres que tomen Tasigna® no deben amamantar.

Los acontecimientos adversos Grado 3 ó 4 más frecuentes son hematológicos (neutropenia y trombocitopenia), que generalmente son reversibles y suelen remediarse interrumpiendo la dosis de Tasigna® temporalmente o reduciéndola. Se recomienda monitorizar el recuento sanguíneo regularmente. Ha habido casos de pancreatitis. Los acontecimientos adversos no hematológicos más frecuentes fueron erupciones, pruritos, nauseas, cansancio, dolor de cabeza, alopecia, mialgia, estreñimiento y diarrea. La mayoría de los acontecimientos adversos fueron de gravedad leve a moderada.

Consulte la Información de Prescripción completa en www.tasigna.com.

Acerca de Glivec® (imatinib)

Glivec® (imatinib) está autorizado en más de 110 países para el tratamiento de todas las fases de LMC Ph+, para el tratamiento de pacientes adultos con tumores del estroma gastrointestinal KIT (CD117) positivo (TEGI) que no pueden eliminarse quirúrgicamente y/o se han propagado y para el tratamiento de pacientes adultos  tras la retirada quirúrgica  completa de TEGI KIT+.

No todas las indicaciones están disponibles en todos los países.

Importante información de seguridad de Glivec®

Glivec® está contraindicado en pacientes que son hipersensibles a imatinib o a alguno de los excipientes.

Glivec® puede provocar daños fetales en mujeres embarazadas. Las mujeres no deben quedar embarazadas y deberían recibir asesoramiento sobre el peligro para el feto.

Glivec® se ha relacionado con edema grave (swelling) y retención de líquidos grave. Las citopenias (anemia, neutropenia y trombocitopenia) son habituales, generalmente reversibles y normalmente se tratan interrumpiendo la dosis de Glivec® o reduciéndola. Monitorizar los recuentos de sangre regularmente. Hay testimonios de insuficiencia cardíaca congestiva grave y disfunción del ventrículo izquierdo, problemas hepáticos graves, incluyendo casos de insuficiencia hepática mortal y traumatismo hepático grave con necesidad de trasplante de hígado. La reactivación de hepatitis B puede producirse en pacientes que son portadores crónicos del virus después de recibir el tratamiento KTI.

Administrar con precaución.

Pueden producirse hemorragias. Ha habido casos de hemorragia gastrointestinal (GI) grave en pacientes con TEGI KIT+. También se ha informado con Glivec® de reacciones cutáneas, hipotiroidismo en pacientes con reemplazo de levotiroxina, perforación GI, en algunos casos mortal y síndrome de lisis tumoral que puede ser una amenaza para la vida han sido también reportados con Glivec®. Se recomienda corregir la deshidratación y los niveles elevados de ácido úrico antes del tratamiento. Su uso a largo plazo puede conllevar toxicidad hepática, renal y/o cardíaca; también puede producirse la supresión del sistema inmune a causa del uso prolongado. En pacientes con síndrome hipereosinofílico y problemas cardíacos, casos de cardiopatías se han relacionado con el inicio de la terapia con Glivec®. Se ha informado de retrasos en el crecimiento de niños que tomaban Glivec®. Se desconocen los efectos a largo plazo del tratamiento prolongado con Glivec® en el crecimiento infantil.

Los efectos secundarios más comunes son retención de líquidos, calambres o dolores musculares y dolor óseo, dolor abdominal, pérdida de apetito, vómitos, diarrea, disminución de la hemoglobina, sangrados anormales, nauseas, cansancio y erupciones. Glivec® debe ser ingerido con alimentos y un gran vaso de agua.

Consulte la Información de Prescripción completa en www.glivec.com.

Este comunicado contiene ciertas informaciones anticipadas sobre el futuro, concernientes al negocio de la Compañía. Hay factores que podrían modificar los resultados actuales.

*Conocido como Gleevec® (imatinib mesilato) comprimidos en los EE.UU., Canadá e Israel.

Referencias

1.     Hochhaus, A. et al. Treatment-free remission (TFR) in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with frontline nilotinib: Results from the ENESTfreedom study. Abstract #7001. 2016 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting in Chicago, IL, USA.

2.     Hughes, H.P. et al. Treatment-free remission (TFR) in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with second-line nilotinib (NIL): First results from the ENESTop study. Abstract #7054. 2016 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting in Chicago, IL, USA.

3.     Hughes, H.P. and Ross, R.M. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML. Blood. 2016. Advance online publication. doi# 10.1182/blood-2016-01-694265.

 

Fuente : Tinkle