Novartis anunció el lunes datos de un estudio de Fase III que demuestra un beneficio significativo en la supervivencia para los pacientes con melanoma avanzado con mutación de BRAF V600E/K tras ser tratados con la combinación de Tafinlar® (dabrafenib) + Mekinist® (trametinib) en primera línea frente a la monoterapia con Tafinlar1. Hasta la fecha, los resultados del análisis de seguimiento a tres años del estudio COMBI-d, representan uno de los mayores seguimientos en estudios en pacientes con melanoma avanzado con mutación de BRAF. Los resultados han sido presentados en la 52ª Reunión Anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) en Chicago.

"La mutación de BRAF sigue siendo el rasgo genético crítico en melanoma avanzado que determina las opciones de tratamiento de los pacientes", explicó Keith T. Flaherty, médico, Director del Henri and Belinda Termeer Center for Targeted Therapies en el  Massachusetts General Hospital Cancer Center, y Profesor de Medicina en la facultad de Medicina de Harvard. "Estos resultados confirman que se puede alcanzar una supervivencia a largo plazo con esta combinación y que debería tenerse en cuenta para los pacientes de melanoma avanzado con mutación de BRAF. En particular, hay que  destacar los excelentes resultados en personas con menos carga de enfermedad en situación basal".

Los resultados del estudio COMBI-d en 423 pacientes determinó que la tasa de supervivencia estimada a tres años era del 44% para los pacientes que recibieron la combinación de Tafinlar + Mekinist (IC 95%, 36,4%-50,5%), comparado con el 32% que sólo recibieron Tafinlar (IC 95%, 25,4%-38,3%)1. Hubo 26 pacientes que pasaron del grupo de monoterapia al grupo de la combinación una vez que la combinación demostró un beneficio significativo en la supervivencia global (SG) en un análisis anterior1. Además, la tasa de supervivencia libre de progresión estimada a tres años fue del 22% (IC 95%, 16,2%-28%) para el grupo de la combinación y del 12% (IC 95%, 7,1%-18%) para el grupo de monoterapia1. En un análisis de pacientes con niveles normales de lactato deshidrogenasa (LDH) y enfermedad localizada en menos de tres localizaciones, la tasa de supervivencia a tres años para la combinación fue del 62% (IC 95%, 49,3%-72%) comparado con el 45% que sólo recibieron Tafinlar (IC 95%, 34,9%-55,1%)1. En melanoma avanzado, el nivel de LDH del paciente es frecuentemente  predictor del  pronóstico y puede servir para prever la respuesta al tratamiento2.

Los resultados de seguridad fueron coherentes con el perfil observado hasta la fecha para la combinación y con el perfil observado para la monoterapia con Tafinlar; no se observaron nuevos problemas de seguridad1. Los acontecimientos adversos más comunes (>=20%) en el grupo de la combinación fueron fiebre, cansancio, náuseas, dolor de cabeza, escalofríos, diarrea, erupciones, vómitos, dolor articular (artralgia), hipertensión, tos y edema periférico1.

"Novartis se ha comprometido a mejorar los resultados para los pacientes con melanoma avanzado y estamos muy satisfechos de ver que estos datos muestran que hemos alargado la vida de muchos pacientes que recibieron la terapia con Tafinlar + Mekinist", anunció Alessandro Riva, médico y Director Global de Desarrollo Oncológico y Asuntos Médicos. "Estos datos también representan un sólido ejemplo de la importancia de combinar terapias de forma racional e identificar a los pacientes con más posibilidades de beneficiarse de nuestros medicamentos pasados tres años. Este tipo de enfoque de tratamiento no sólo está ayudando a desarrollar la práctica de la oncología de precisión, sino que podría servir para cambiar radicalmente el modo de tratar el cáncer".

Acerca del estudio COMBI-d

COMBI-d es un estudio clínico de Fase III aleatorizado y doble ciego (NCT01584648) que compara la combinación del inhibidor de BRAF, Tafinlar, y el inhibidor de MEK, Mekinist, con monoterapia de Tafinlar y el placebo en terapia de primera línea de pacientes con melanoma cutáneo inoperable (Fase IIIC) o metastásico (Fase IV) con mutación de BRAF V600E/K. El estudio aleatorizó a 423 pacientes de centros de investigación de Australia, Europa, Norteamérica y Sudamérica. El objetivo primario del estudio era la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador. Los objetivos secundarios incluían supervivencia global (SG), tasa de respuesta global (TRG), la duración de la respuesta (DoR) y seguridad. Veintiséis pacientes pasaron del grupo de monoterapia al de combinación después de que la combinación demostrara un beneficio significativo en la SG en un análisis anterior1.

Tras tres años de seguimiento, la combinación de Tafinlar + Mekinist siguió demostrando un beneficio en las medidas de DoR y TRG, en línea con los resultados obtenidos en el análisis de seguimiento a dos años1. Los resultados de seguridad coincidieron con el perfil observado hasta la fecha para la combinación y con el perfil observado para la monoterapia con Tafinlar; no se observaron nuevos problemas de seguridad1.

Acerca del Melanoma

El melanoma metastásico es el tipo de cáncer de piel más grave de mayor potencial mortal y se asocia a bajas tasas de supervivencia3,4. Sólo el 20% de las personas sobrevive al menos cinco años tras un diagnóstico de la enfermedad en fase avanzada3. Cada año se diagnostican unos 200.000 casos nuevos de melanoma5 en el Mundo, y alrededor de la mitad tienen mutaciones de BRAF, una diana clave para tratar el melanoma metastásico3,6. Las pruebas genéticas pueden determinar si un tumor tiene una mutación de BRAF3,7.

Acerca de la combinación de Tafinlar y Mekinist

El uso combinado de Tafinlar y Mekinist en pacientes con melanoma inoperable o metastásico con mutación de BRAF V600E/K ha sido aprobado en la Unión Europea, EE.UU., Australia, Chile, Canadá y otros países.

Tafinlar y Mekinist actúan sobre dos quinasas serina/treonina diferentes (BRAF y MEK, respectivamente) de la vía de RAS/RAF/MEK/ERK, que está implicada en el cáncer de pulmón no célula pequeña (CPNCP)y el melanoma, entre otros tipos de cáncer. Se ha demostrado que la combinación de Mekinist con Tafinlar ralentiza el crecimiento tumoral con más eficacia comparado con cada fármaco en solitario. La combinación de Tafinlar y Mekinist se está investigando actualmente en un programa de ensayos clínicos en marcha realizado en centros de estudio de todo el mundo.

El perfil de seguridad y eficacia de la combinación de Tafinlar y Mekinist aún no se ha establecido fuera de la indicación aprobada.

Tafinlar y Mekinist también están indicados en más de 35 países de todo el mundo, incluyendo a EE.UU. y la UE, en monoterapia para tratar a pacientes con melanoma inoperable o metastásico con mutación de BRAF V600.

Información de seguridad importante para la combinación de Tafinlar y Mekinist para Melanoma Metastásico

La combinación de Tafinlar + Mekinist puede provocar efectos secundarios graves.

Tafinlar en combinación con Mekinist sólo debe usarse para tratar melanoma con un cambio (mutación) en el gen BRAF; por tanto, los médicos deben evaluar a los pacientesantes del tratamiento, ya que los pacientes sin mutación de BRAF y con mutación de RAS pueden tener riesgo de tener un aumento en la proliferación celular en presencia de un inhibidor de BRAF.

Los médicos también deben considerar otras opciones de tratamiento para sus pacientes si éstos ya han sido tratados con un inhibidor de BRAF en monoterapia, dado que los escasos datos disponibles han demostrado que la eficacia de Tafinlar + Mekinist es menor en dichos pacientes.

La administración de Tafinlar en combinación con Mekinist o como monoterapia puede provocar nuevos cánceres (de piel o de otro tipo). Es preciso informar a los pacientes de que deben informar a su médico de inmediato si detectan nuevas lesiones, cambios en las lesiones existentes en la piel o signos  y síntomas de otros tumores.

El uso de Tafinlar en combinación con Mekinist, o Mekinist solo, puede incrementar la incidencia y gravedad del sangrado y, en algunos casos, provocar la muerte. Es preciso informar a los pacientes de que deben ponerse en contacto con su médico y buscar atención médica inmediata si sufren dolor de cabeza, mareo o debilidad, si sangran al toser o expulsan  coágulos al toser, si vomitan sangre o su vómito parece “pozos de café”, tienen heces rojas o negras con aspecto de alquitrán o sufren algún tipo de sangrado anormal.

Tafinlar combinado con Mekinist, o con cualquier fármaco solo, puede provocar problemas oculares graves que pueden causar ceguera. Es preciso informar a los pacientes de que deben buscar atención médica inmediata si detectan alguno de estos síntomas de problemas oculares: vista borrosa, pérdida de visión u otros cambios en la vista, ver puntos de colores o halos (bordes borrosos alrededor de los objetos) y dolor, inflamación o enrojecimiento ocular.

Tafinlar solo o combinado con Mekinist puede causar fiebre, que puede llegar a ser grave. Si toma Tafinlar en combinación con Mekinist, puede tener fiebre más a menudo o puede ser más grave. En algunos casos, puede ir acompañada de escalofríos o temblores, pérdida elevada de líquidos (deshidratación), tensión arterial baja, mareo o problemas de riñón que pueden aparecer con la fiebre. Es preciso informar a los pacientes de que deben buscar atención médica inmediata si la fiebre supera los 38,5oC (101,3oF) mientras toman Tafinlar.

Tafinlar en combinación con Mekinist, o Mekanist solo, pueden afectar en la forma en la que el corazón bombea sangre. La función cardíaca del paciente se debería evaluar antes y durante el tratamiento. Es preciso informar a los pacientes de que deben buscar atención médica inmediata si sufren alguno de los siguientes síntomas o síntomas de un problema cardíaco: dolor de pecho, falta de aliento súbita o problemas para respirar, dolor en las piernas con o sin hinchazón, hinchazón de brazos o piernas, o brazos o piernas fríos o pálidos.

Tafinlar solo o combinado con Mekinist, puede causar una función renal anormal o una inflamación del riñón. La función renal anormal se puede producir con mayor frecuencia en pacientes con fiebre o una pérdida de líquidos excesiva. Es preciso informar a los pacientes de que deben buscar atención médica inmediata si la fiebre supera los 38,5oC (101,3oF), una disminución del gasto urinario, cansancio, pérdida de apetito o malestar en la parte inferior del abdomen o la espalda. No se ha estudiado el uso de Tafinlar en pacientes con insuficiencia renal (definida como creatinina > 1,5 x LSN) por lo que se debería utilizar con precaución en esta situación.

Tafinlar combinado con Mekinist, o Mekinist solo, puede causar funcionamiento hepático anormal. El paciente puede sentir cansancio, pérdida de apetito, coloración amarilla de la piel, color de orina oscuro o malestar en el abdomen. Es necesario evaluar una posible función renal anormal mediante un análisis sanguíneo en laboratorio. Los pacientes deben avisar a su médico si experimentan alguno de estos síntomas. La administración de Tafinlar o Mekinist se debe realizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada/severa.

Se han documentado aumentos de la presión sanguínea relacionados con Mekinist en combinación con Tafinlar, o solo con Mekinist, en pacientes con o sin hipertensión previa. Es preciso informar a los pacientes para monitorizar la presión sanguínea durante el tratamiento con Mekinist y controlar una posible hipertensión mediante la terapia habitual, si fuera necesario.

Tafinlar combinado con Mekinist, o Mekinist solo, puede provocar inflamación pulmonar. Los pacientes deben avisar a su médico si experimentan algún síntoma nuevo o empeoramiento pulmonar o problemas respiratorios, como falta de aliento o tos.

La erupción es un efecto secundario común de Tafinlar combinado con Mekinist, o con Mekanist solo. Tafinlar combinado con Mekinist, o Mekinist solo, también puede provocar otras reacciones cutáneas. En algunos casos, dichas erupciones y otras reacciones cutáneas pueden ser graves y requerir tratamiento hospitalario. Es preciso informar a los pacientes de que deben buscar atención médica si notan alguno de los siguientes síntomas: erupción cutánea que produce molestias o persistente, acné, enrojecimiento, inflamación, descamación o sensibilidad en manos o pies y enrojecimiento cutáneo.

Tafinlar combinado con Mekinist, o Mekinist solo, puede causar deterioro muscular, una afección denominada Rabdomiolisis. Los pacientes que experimenten dolor, sensibilidad muscular, debilidad o inflamación muscular, deben contactar con su médico de inmediato.

Tafinlar solo o combinado con Mekinist, puede causar con menor frecuencia una inflamación del páncreas (pancreatitis). Los pacientes deben ser evaluados urgentemente en caso de experimentar dolor abdominal sin causa identificada y monitorizarse estrechamente en caso de reiniciar la administración de Tafinlar después de un episodio anterior de pancreatitis.

Tafinlar, en combinación con Mekinist, o Mekinist solo, puede provocar la formación de coágulos en brazos o piernas que pueden desplazarse hasta los pulmones, provocando la muerte. Es preciso informar a los pacientes de que deben buscar atención médica inmediata si sufren alguno de los siguientes síntomas: dolor de pecho, falta de aliento súbita o problemas para respirar, dolor en las piernas con o sin hinchazón, hinchazón de brazos o piernas, o brazos o piernas fríos o pálidos.

Tafinlar y Mekinist pueden causar daño en el feto durante el embarazo. Tafinlar también puede anular la eficacia de los anticonceptivos hormonales.

Los efectos secundarios más comunes de la combinación de Tafinlar y Mekinist son fiebre, náuseas, dolor de cabeza, escalofríos, cansancio, diarrea, erupción, dolor articular, hipertensión, vómitos y tos. La incidencia y gravedad de la fiebre aumenta al utilizar Mekinist en combinación con Tafinlar.

Los pacientes deben informar a su médico de cualquier efecto secundario que les moleste o persista. Éstos no son todos los efectos secundarios posibles de la combinación de Tafinlar y Mekinist. Para más información, los pacientes deben consultar a su médico o farmacéutico.

Los pacientes deben tomar la combinación de Tafinlar y Mekinist siguiendo exactamente las instrucciones de su médico. Los pacientes no deben cambiar la dosis ni dejar de tomar la combinación de Tafinlar y Mekinist, a menos que su médico se lo indique. Mekinist sólo debe tomarse una vez al día (por la mañana o por la noche, al mismo tiempo que Tafinlar). La primera y segunda dosis de Tafinlar debe tomarse con un intervalo de unas 12 horas. Los pacientes deben tomar Tafinlar y Mekinist al menos 1 hora antes ó 2 horas después de comer. Si olvida tomar alguna dosis de Tafinlar, debe tomarla al menos 6 horas antes de la próxima dosis de Tafinlar. No abra, apriete ni rompa las cápsulas de Tafinlar. Si olvida tomar alguna dosis de Mekinist, debe tomarla al menos 12 horas antes de la próxima dosis de Mekinist.

Para más información, consulte la información de prescripción completa de Tafinlar y Mekinist.

Este comunicado contiene ciertas informaciones anticipadas sobre el futuro, concernientes al negocio de la Compañía. Hay factores que podrían modificar los resultados actuales.

Referencias

1.   Flaherty, K.T. Genomic Analysis and 3-Year Efficacy and Safety Update of COMBI-d, a phase 3 study of dabrafenib + trametinib vs dabrafenib monotherapy in patients with unresectable or metastatic BRAF V600E/K–mutant cutaneous melanoma. Abstract #9502. 2016 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, Chicago, IL, USA.

2.   Palmer SR, Erickson LA, Ichetovkin I, et al. Circulating Serologic and Molecular Biomarkers in Malignant Melanoma. Mayo Clinic Proceedings. 2011; 86(10):981-990.

3.   Melanoma Skin Cancer. American Cancer Society. Available at: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003120-pdf.pdf.  Accessed May 31, 2016.

4.   A Snapshot of Melanoma. National Cancer Institute. Available at: http://www.cancer.gov/research/progress/snapshots/melanoma.  Accessed May 31, 2016.

5.   GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx.  Accessed May 31, 2016.

6.   Klein O, Clements A, Menzies AM, et al. BRAF inhibitor activity in V600R metastatic melanoma. Eur J Cancer. 2013; 49(5):1073-1079.

7.   Heinzerling L, Kuhnapfel S, Meckbach D. Rare BRAF mutations in melanoma patients: implications for molecular testing in clinical practice. British Journal of Cancer. 2013. 

 

Fuente: Tinkle