Los datos del ensayo clínico en fase III MMY3004 (CASTOR) demuestran que el tratamiento inmunoterápico daratumumab en combinación con un tratamiento estándar de bortezomib (un inhibidor del proteasoma [IP]) y dexametasona (un corticosteroide), redujo en un 61% el riesgo de progresión de la enfermedad (supervivencia libre de progresión- SLP) o de muerte, en comparación con bortezomib y dexametasona, solos, en pacientes con mieloma múltiple que habían recibido una mediana de dos líneas de tratamiento previas (hazard ratio (HR) = 0,39; IC el 95% (0,28-0,53), p < 0,0001).1

En relación a estos resultados presentados hoy por Janssen-Cilag International NV, daratumumab también aumenta significativamente la tasa de respuesta global (ORR) [83% frente al 63%, p < 0,0001]. No se ha alcanzado la mediana de SLP en el brazo de daratumumab, en comparación con la mediana de 7,16 meses de SLP registrada en los pacientes tratados con bortezomib y dexametasona sin combinar.1

Estos datos se presentaron  durante la Sesión Plenaria “Including the Science of Oncology Award and Lecture” del Congreso anual de 2016 de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) en Chicago. Asimismo fueron seleccionados para ser publicados ayer, 12 de junio, durante una presentación oral en el marco del XXI Congreso Anual de la Asociación Europea de Hematología (EHA).

“Observamos mejorías clínicas significativas en la supervivencia libre de progresión y en la tasa de respuesta global con daratumumab combinado con el tratamiento estándar”, manifestó el Dr. Antonio Palumbo, Jefe de la Unidad de Mieloma del Departamento de Oncología de la División de Hematología de la Universidad de Turín, Italia. “Estos resultados del estudio en fase III demuestran que una pauta basada en daratumumab potencia la respuesta clínica y pone de manifiesto su papel en pacientes con mieloma múltiple tratados previamente”.

Tras una mediana de seguimiento de 7,4 meses, no sólo se consiguió incrementar la SLP (criterio de valoración principal) y aumentar significativamente la las tasas de respuesta global en comparación con bortezomib y dexametasona sin combinar, sino que daratumumab también duplicó las tasas de respuesta completa (CR) o respuesta mejor [19% frente al 9%, p = 0,0012], así como las tasas de muy buena respuesta parcial (VGPR) [59% frente al 29%, p < 0,0001]. La mediana de SLP no se ha alcanzado todavía en comparación con una mediana de SLP de 7,16 meses en los pacientes tratados con bortezomib y dexametasona sin combinar. El efecto beneficioso del tratamiento con daratumumab en combinación se mantuvo en todos los subgrupos clínicamente relevantes.1

“En Janssen estamos comprometidos en redefinir el impacto del cáncer en los pacientes mediante el desarrollo de investigaciones y soluciones innovadoras. En este sentido, estamos muy esperanzados a la vista de los notables resultados provisionales de este estudio. Estos resultados aportan un conocimiento importante del efecto de daratumumab en combinación con pautas consolidadas y ponen de relieve la acción prometedora de esta inmunoterapia en las primeras líneas de tratamiento”, señaló Jane Griffiths, Presidente del grupo de empresas de Janssen Europa, Oriente Próximo y África. “Estamos comprometidos con investigar todo el valor terapéutico de daratumumab y trasladar la diferencia que estos datos puedan aportar a los pacientes con mieloma múltiple

En general, la seguridad del tratamiento de daratumumab en combinación fue consistente con el perfil de seguridad ya conocido de daratumumab en monoterapia (D) y de bortezomib más dexametasona (Vd). Los acontecimientos adversos (AA) más frecuentes (> 25%) [DVd/Vd] fueron trombocitopenia (59%/44%), neuropatía periférica sensitiva (47%/38%), diarrea (32%/22%) y anemia (26%/31%). Los AA de grado 3 o 4 más frecuentes (> 10%) fueron trombocitopenia (45%/33%), anemia (14%/16%) y neutropenia (13%/4%). La tasa de infecciones/infestaciones de grado 3/4 fue del 21% en el grupo de DVd y del 19% en el grupo de Vd. Las infecciones/infestaciones de grado 3/4 más frecuentes (≥ 5%), surgidas durante el tratamiento, fueron  neumonías (8%/10%). El número de pacientes con acontecimientos hemorrágicos de grado 3 o 4 fue bajo en ambos grupos de tratamiento (3 pacientes en el grupo de DVd y 2 en el grupo de Vd). Pocos pacientes (7%/9%) suspendieron el tratamiento por un acontecimiento adverso surgido durante el tratamiento.1

Acerca del ensayo MMY3004 (CASTOR)

En el ensayo en fase III MMY3004, multinacional, multicéntrico, abierto, aleatorizado y controlado con medicación activa, participaron 498 pacientes con mieloma múltiple que habían recibido previamente una mediana de dos líneas de tratamiento. El 66% de los pacientes recibió tratamiento previo con bortezomib, el 76% recibió tratamiento previo con un inmunomodulador y el 48% recibió tratamiento previo con un IP y un inmunomodulador. El 33% de los pacientes eran resistentes al inmunomodulador y el 32% eran resistentes a su última línea de tratamiento previo. Se aleatorizó a los pacientes para recibir daratumumab combinado con bortezomib por vía subcutánea y dexametasona (n = 251) o bortezomib y dexametasona sin combinar (n = 247). Se trató con daratumumab a los participantes hasta detectar la progresión de la enfermedad, una toxicidad inaceptable u otro motivo que obligara a abandonar el estudio.1

El 30 de marzo de 2016 se desenmascaró el ensayo MMY3004 (CASTOR) después de alcanzar su criterio de valoración principal de aumento de la SLP en un análisis intermedio programado de antemano (HR= 0,39, p < 0,0001). Basándose en la recomendación de un comité independiente de monitorización de datos (IDMC), se ofreció a los pacientes del brazo con tratamiento estándar recibir daratumumab después de la progresión confirmada de la enfermedad.2

Janssen entablará conversaciones con las autoridades sanitarias reguladoras en relación con la posibilidad de una solicitud de registro para esta indicación basada en los resultados de este estudio. Se está elaborando un informe detallado del estudio clínico para presentarlo a las autoridades sanitarias internacionales.

Otros datos de la combinación

El estudio en fase III MMY3003 (POLLUX), que compara daratumumab en combinación con lenalidomida y dexametasona, versus lenalidomida y dexametasona, en pacientes con mieloma múltiple que habían recibido anteriormente al menos una línea de tratamiento, se desenmascaró en mayo de 2016. Según los resultados de un análisis intermedio definido previamente, realizado por un IDMC, el estudio cumplió su criterio de valoración principal de aumento de la SLP.3 Los datos de POLLUX han sido seleccionados para incluirlos en el Simposio Presidencial de la EHA (abstract LB2238).

Acerca del mieloma múltiple

El mieloma múltiple es un cáncer incurable de la sangre que se desarrolla cuando células plasmáticas malignas crecen de manera no controlada en la médula ósea.13,14  La refractariedad se produce cuando el tumor del paciente es resistente al tratamiento o empeora en los 60 días siguientes a su último tratamiento.15,16 La recaída del cáncer significa que el tumor reaparece después de un período de remisión parcial o completa inicial.17 Dado que constituye alrededor del 1% de todos los cánceres y el 15% a 20% de las neoplasias malignas hematológicas en todo el mundo,18 el mieloma múltiple está considerado como una enfermedad huérfana en Europa y EE.UU. Según los cálculos, hay 124.225 personas diagnosticadas en el mundo, y 87.084 fallecieron a causa de esta enfermedad en 2015.19,20 Aunque algunos pacientes con mieloma múltiple no presentan ningún síntoma, la mayoría de ellos se diagnostican cuando aparecen síntomas, que consisten en fracturas de huesos o dolor óseo, bajo recuento de eritrocitos, cansancio, aumento del calcio, problemas renales e infecciones.14 Los pacientes que recaen después de recibir tratamientos habituales (como IP e inmunomoduladores) suelen tener un pronóstico adverso y disponen de pocas opciones terapéuticas.21

Precauciones sobre las declaraciones de futuro

Esta nota de prensa contiene "declaraciones de futuro" según se define en la Private Securities Litigation Reform Act de 1995 en relación con el desarrollo de productos, lo que incluye una posible nueva indicación. Se advierte al lector que no dé por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de futuros acontecimientos. Si las suposiciones subyacentes resultan inexactas o se materializan riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales pueden diferir considerablemente de las expectativas y las previsiones de Janssen Research & Development, LLC o de Johnson & Johnson. Los riesgos y las incertidumbres son, entre otros, retos e incertidumbres inherentes al desarrollo de producto, incluida la incertidumbre del éxito de los ensayos clínicos y de las aprobaciones legales; la incertidumbre sobre el éxito comercial; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; las dificultades y los retrasos de la producción; las amenazas para las patentes; las preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; los cambios de actitud y de los modelos de gastos o preocupación económica de los compradores de productos y servicios sanitarios; y las tendencias a la contención de los costes en la asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el Anexo 99 del informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 3 de enero de 2016 y en la documentación adicional remitida a la Comisión de Bolsa y Valores. Pueden obtenerse copias de esta documentación en Internet www.sec.gov, www.jnj.com o previa solicitud a Johnson & Johnson. Ninguna de las empresas farmacéuticas de Janssen o Johnson & Johnson se compromete a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

Bibliografía

1.Palumbo A, Chanan-Khan AA, Weisel K, et al. Phase III randomized controlled study of daratumumab, bortezomib, and dexamethasone (DVd) versus bortezomib and dexamethasone (Vd) in patients (pts) with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): CASTOR study. J Clin Oncol. 2016;34(Suppl.):abstract LBA4.

2.Janssen. First phase 3 trial of daratumumab in combination with standard therapy in relapsed/refractory multiple myeloma meets primary endpoint in planned interim analysis. Press release March 30, 2016. Available at: http://www.janssen.com/first-phase-3-trial-daratumumab-combination Last accessed June 2016.

3.Genmab A/S. Genmab announces positive topline result in phase III POLLUX study of daratumumab in relapsed or refractory multiple myeloma. Press release May 18,2016. Available at: http://www.genmab.com/docs Last accessed June 2016.

4.Fedele G, di Girolamo M, Recine U, et al. CD38 ligation in peripheral blood mononuclear cells of myeloma patients induces release of protumorigenic IL-6 and impaired secretion of IFNgamma cytokines and proliferation. Mediat Inflamm. 2013;2013:564687.

5.Lin P, Owens R, Tricot G, et al. Flow cytometric immunophenotypic analysis of 306 cases of multiple myeloma. Am J Clin Pathol. 2004;121:482-8.

6.Santoconito AM, Consoli U, Bagnato S, et al. Flow cytometric detection of aneuploid CD38++ plasmacells and CD19+ B-lymphocytes in bone marrow, peripheral blood and PBSC harvest in multiple myeloma patients. Leuk Res. 2004;28:469-77.

7.DARZALEX® Summary of Product Characteristics. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs.

8.Jansen JH, Bross P, Overdijk MB, et al. Daratumumab, a human CD38 antibody induces apoptosis of myeloma tumor cells via Fc receptor-mediated crosslinking. Blood. 2012;120(21):abstract 2974.

9.de Weers M, Tai YT, van der Veer MS, et al. Daratumumab, a novel therapeutic human CD38 monoclonal antibody, induces killing of multiple myeloma and other hematological tumors. J Immunol. 2011;186:1840-8.

10.Overdijk MB, Verploegen S, Bögels M, et al. Antibody-mediated phagocytosis contributes to the anti-tumor activity of the therapeutic antibody daratumumab in lymphoma and multiple myeloma. MAbs. 2015;7:311-21.

11.Krejcik J, Casneuf T, Nijhof I, et al. Daratumumab depletes CD38+ immune-regulatory cells, promotes T-cell expansion, and skews T-cell repertoire in multiple myeloma. Blood. 2016; pii: blood-2015-12-687749. [Epub ahead of print]

12.Johnson & Johnson. Janssen’s daratumumab accepted for accelerated CHMP assessment for treatment of European patients with heavily pre-treated multiple myeloma. Available at: http://www.jnj.com/news/all/Janssens-daratumumab. Last accessed June 2016.

13.American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: overview. Available at: http://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/overview Last accessed June 2016.

14. American Cancer Society. Multiple myeloma: detailed guide. Available at: http://www.cancer.org/acs  Last accessed June 2016.

15.National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: refractory cancer. Available at: http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?cdrid=45863 Last accessed June 2016.

16.Richardson P, Mitsiades C, Schlossman R, et al. The treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:317-23.

17.National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: relapse. Available at: http://www.cancer.gov/publications Last accessed June 2016.

18.Becker N. Epidemiology of multiple myeloma. Recent results in cancer research. Recent Results Cancer Res. 2011;183:25-35.

19.GLOBOCAN 2012: Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide: number of new cancers in 2015. Available at: http://globocan.iarc.fr Last accessed June 2016.

20.GLOBOCAN 2012: Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide: number of cancer deaths in 2015. Available at http://globocan.iarc.fr Last accessed June 2016.

21.Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26:149-57.

 

Fuente: Cícero Comunicación