Novartis ha anunciado que la Food and Drug Administration de los EE.UU. ha aprobado Rydapt® (midostaurina, anteriormente conocida como PKC412) para dos indicaciones. La primera es para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) de nuevo diagnóstico en pacientes con mutación positiva de la tirosina quinasa 3 tipo FMS (FLT3+), detectada mediante una prueba aprobada por la FDA, en combinación con quimioterapia3. Rydapt también ha sido aprobado para el tratamiento en adultos con mastocitosis sistémica (MS) avanzada, que incluye la mastocitosis sistémica agresiva (MSA), la mastocitosis sistémica con neoplasia hematológica asociada (MS-NHA) y la leucemia mastocítica3. Esta aprobación es posterior a una designación de Terapia Innovadora para la LMA con mutación FLT3, así como a la designación de Medicamento Huérfano y de Revisión Prioritaria en ambas indicaciones por parte de la FDA. Actualmente, están en curso solicitudes de aprobación de Rydapt en todo el mundo.

“Rydapt representa un avance destacable como primera y única terapia dirigida aprobada para pacientes que han contado con limitadas opciones durante muchos años,” afirmó Bruno Strigini, CEO de Novartis Oncology. “Nos enorgullece continuar con nuestra posición de liderazgo en hematología, al tiempo que continuamos trabajando para proporcionar medicamentos innovadores para los pacientes de todo el mundo.”

Rydapt es la única terapia dirigida aprobada para la LMA con mutación de FLT3 de nuevo diagnóstico

La LMA es un tipo de cáncer raro y agresivo que afecta a la sangre y a la médula ósea4. En EE.UU, se calcula que cerca de 21.000 personas serán diagnosticadas con LMA en 20175. Aproximadamente, un tercio de los pacientes con LMA, es decir, unos 7.000 pacientes tendrán la mutación del gen FLT3. El FLT3 es un tipo de receptor de la superficie celular que desarrolla una función importante en el aumento de determinadas células sanguíneas7. La mutación del gen FLT3 puede provocar una aceleración de la progresión de la enfermedad, unos mayores índices de recaída y unos menores índices de supervivencia respecto a otras formas de LMA6,7,8. Antes de la aprobación de Rydapt, la estrategia terapéutica de la LMA prácticamente no había experimentado ningún cambio en los últimos 25 años1,2.

“El beneficio en la supervivencia de midostaurina más quimioterapia observado en el estudio RATIFY ha supuesto un avance significativo para los pacientes con LMA de nuevo diagnóstico con mutación de FLT3,” según afirmó el Dr. Richard Stone, Jefe de Servicio y Director del programa de Leucemia en Adultos en el Dana-Farber Cancer Institute, y director de la Alianza para los Estudios Clínicos en Oncología del estudio RATIFY. “La disponibilidad de la midostaurina contribuye ahora a establecer un nuevo tratamiento para esta población de pacientes de alto riesgo.”

Rydapt está indicado para su uso en combinación con la quimioterapia estándar en la inducción de daunorubicina y en la quimioterapia de consolidación con citarabina, para el tratamiento de pacientes adultos con LMA de nuevo diagnóstico con mutación de FLT3, detectada mediante una prueba autorizada por FDA3. Rydapt no está indicado como terapia de inducción con un único agente para el tratamiento de pacientes con LMA3.

La aprobación de la FDA se basa en el ensayo clínico de Fase III RATIFY (CALGB 10603 [Alliance]), realizado en colaboración con la Alianza para Ensayos Clínicos en Oncología y sus 13 grupos cooperativos internacionales que contribuyen en el estudio. En el estudio, los pacientes con mutación de FLT3+ de nuevo diagnóstico que recibieron Rydapt más quimioterapia experimentaron una mejora significativa en la supervivencia global con una reducción del 23% del riesgo de muerte, en comparación con el tratamiento solo con quimioterapia (hazard ratio [HR] = 0,77, intervalo de confianza [IC] 95%, 0,63, 0,95; bilateral p=0,016)3.

La supervivencia libre de eventos (SLE; evento definido como remisión no completa a los 60 días del inicio de la terapia de inducción, recaída o muerte) fue significativamente superior con Rydapt más quimioterapia, en comparación con la quimioterapia por separado (mediana de 8,2 meses, comparado con 3,0 meses, HR = 0,78, IC 95% 0,66, 0,93 y bilateral p=0,004)3. RATIFY es el ensayo clínico más amplio del mundo realizado hasta la fecha en LMA de reciente diagnóstico con mutación de FLT3, ya que se supervisaron 3.279 pacientes con LMA para la mutación de FLT3 y se incorporaron al estudio 717 pacientes9. Los pacientes con FLT3+ incorporados al estudio recibieron tratamiento con independencia de que tuviesen citogenética fuera normal o anómal3.

Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia superior o igual al 20%) en el grupo de Rydapt más quimioterapia fueron neutropenia febril, náuseas, vómitos, mucositis, dolor de cabeza, dolor musculoesquelético, petequias (pequeñas manchas rojas en la piel), infección ocasionada por el dispositivo, epistaxis, hiperglucemia e infecciones en el tracto respiratorio superior. Las reacciones adversas más frecuentes de grado 3/4 (incidencia superior o igual al 10%) fueron la neutropenia febril, infección ocasionada por el dispositivo y mucositis3.

Con el fin de identificar a los pacientes con LMA FLT3+ que pueden beneficiarse de Rydapt, Novartis colaboró con Invivoscribe Technologies para el desarrollo del Análisis de la Mutación de LeukoStrat CDx FLT3, una prueba de diagnóstico molecular complementaria que también ha sido aprobada hoy por la FDA. El Análisis de la Mutación de LeukoStrat CDx FLT3 es la primera prueba de diagnóstico molecular complementaria en la LMA e identifica tanto las mutaciones por duplicación en tándem interna de FLT3 (ITD) como de dominio tirosina quinasa (TKD) y se realiza en el The Laboratory for Personalized Molecular Medicine, una filial de Invivoscribe Technologies, Inc.

Rydapt proporciona una opción de tratamiento innovadora para la MS avanzada

La MS avanzada es un trastorno hematológico raro caracterizado por la proliferación y la acumulación incontrolada de mastocitos, o mediadores de las respuestas alérgicas, en uno o más órganos10. En la MS avanzada, los mastocitos se acumulan en cantidades tan elevadas que inician un daño orgánico10. La mediana de la supervivencia global es actualmente inferior a seis meses en el caso de la leucemia mastocítica11, de dos años en la MS-NHA y de 3,5 años en la MSA12.

Rydapt está aprobado en los EE.UU. para el tratamiento de pacientes adultos con MSA, MS-NHA o la leucemia mastocítica3. La aprobación de Rydapt se basó en dos ensayos de grupo único, abiertos y multicéntricos, incluyendo el estudio de Fase II (CPKC412D2201), el ensayo prospectivo más extenso y de mayor duración realizado hasta la fecha en este trastorno muy raro. La eficacia de Rydapt se estableció en base a la variable de remisión completa confirmada (RC) más la remisión incompleta (RI) tras seis ciclos de tratamiento según el criterio Valent modificado (n=89), en el que la RC y la RI son las dos subcategorías más rigurosas de una respuesta importante. Este análisis reflejó un índice de respuesta global del 21% (IC 95%, 13, 31)3. También se evaluó la eficacia en un análisis post-hoc utilizando los criterios de consenso del International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment-European Competence Network sobre la Mastocitosis (IWG-MRT-ECNM) de 2014 (n=115)2. Esta evaluación calculó un índice de remisión completa o parcial del 17% (IC 95%, 10, 25)3.

Las reacciones adversas más frecuente (incidencia superior o igual al 20%), excluyendo las condiciones de laboratorio, fueron náuseas, vómitos, diarrea, edema, dolor musculoesquelético, dolor abdominal, cansancio, infección en el tracto respiratorio superior, estreñimiento, pirexia, dolor de cabeza y disnea. Las reacciones adversas más frecuentes de grado 3 o reacciones adversas superiores (incidencia superior o igual al 5%), excluyendo las condiciones de laboratorio, fueron cansancio, sepsis, hemorragia gastrointestinal, neumonía, diarrea, neuropenia febril, edema, disnea, náuseas, vómitos, dolor abdominal e insuficiencia renal3.

Acerca de la LMA

La LMA es la leucemia aguda más común en adultos; La LMA representa alrededor del 25% de todas las leucemias en adultos del mundo; la mayor tasa de incidencia se da en Estados Unidos, Europa y Australia13. También cuenta con el índice de supervivencia más bajo de todas las leucemias en adultos del mundo13.

La LMA impide que los glóbulos blancos maduren, provocando una acumulación de “blastos” que no deja espacio para glóbulos normales5. En muchos casos de LMA se dan mutaciones de genes específicos6, también las pruebas genéticas para detectar mutaciones en pacientes con LMA de nuevo diagnóstico pueden ayudar a determinar el pronóstico y las posibles estrategias de tratamiento14.

Acerca de la MS avanzada

En la MS avanzada, el desarrollo incontrolado de mastocitos neoplásicos provoca daños orgánicos (como disfunción hepática), hemogramas bajos y pérdida de peso10. Los pacientes también sufren síntomas sistémicos debilitantes como prurito (picor severo de la piel), causados por mastocitos que liberan mediadores inflamatorios, como histamina, en la sangre10.

La proliferación incontrolada de mastocitos en muchas personas se debe a una mutación del gen KIT (la mutación más común, la sustitución en el codón D816V, que se produce aproximadamente en el 90% de los pacientes) 15. La mutación del gen KIT provoca la activación de la enzima KIT, que activa la proliferación anormal y la supervivencia de los mastocitos16.

Acerca de Rydapt® (midostaurina)

Rydapt® (midostaurina) es un inhibidor oral, multidiana de múltiples quinasas, incluyendo FLT3 y KIT, que ayudan a regular muchos procesos celulares esenciales, interrumpiendo la capacidad de las células cancerígenas de proliferar y multiplicarse3.

Rydapt está disponible en cápsulas de 25 mg. En la LMA, la dosis recomendada de Rydapt es de 50 mg por vía oral, dos veces al día, en los días 8 a 21 de cada ciclo de terapia de inducción y en los días 8 a 21 de cada ciclo de terapia de consolidación3. Para una descripción de la experiencia como tratamiento de agente único más allá de la inducción y la consolidación, los profesionales de la salud deberían consultar la sección de Estudios Clínicos de la Información de Prescripción (14.1)3. 

En la MS avanzada, la dosis recomendada de Rydapt es de 100 mg por vía oral, dos veces al día3.

Puede consultar la información de prescripción completa de Rydapt en: 

https://www.pharma.us.novartis.com/rydapt.pdf.   

Importante información de seguridad de Rydapt

Los pacientes alérgicos a la midostaurina o a cualquiera de los ingredientes de Rydapt no deben tomar Rydapt. En caso de que un paciente que tome Rydapt desarrolle signos de reacción alérgica, debe informar a su médico de inmediato. Los signos de una reacción alérgica incluyen dificultad respiratoria, sofocos, dolor en el pecho, opresión en la garganta e inflamación en los labios, boca o garganta.

Rydapt no se debe tomar durante el embarazo, dado que puede provocar daños al feto. Se deben realizar pruebas de embarazo en mujeres en edad fértil. Se deben aplicar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y, como mínimo, durante los cuatro meses posteriores a la interrupción de Rydapt. En caso de que una paciente se quedara embarazada o que sospechara que lo pudiera estar, debe consultar con su médico de inmediato. Se debe evitar la lactancia materna durante el tratamiento con Rydapt y durante un mínimo de cuatro meses posteriores a la dosis final. Los hombres que tomen Rydapt y que tengan parejas que pudieran quedarse embarazadas, deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Rydapt y, como mínimo, durante los cuatro meses posteriores a la última dosis de Rydapt. Rydapt puede provocar problemas de fertilidad en mujeres y hombres, que pueden afectar a su capacidad de tener hijos.

Rydapt puede causar problemas pulmonares que pueden provocar la muerte. Los pacientes que tomen Rydapt que desarrollen o empeoren tos, dificultad respiratoria o dolor de pecho, deben consultar con su médico de inmediato. Podría tratarse de signos de problemas pulmonares graves.

Los efectos secundarios habituales documentados durante el tratamiento con Rydapt en la LMA incluyen niveles bajos de glóbulos blancos con fiebre (neutropenia febril); náuseas; irritación; dolor o úlceras en el interior de la boca (mucositis); vómitos; dolor de cabeza; hematomas; dolor muscular u óseo; hemorragias nasales; infección relacionada con el dispositivo; niveles elevados de glucosa en sangre (hiperglucemia) e infecciones del tracto respiratorio superior.

Los efectos secundarios habituales documentados durante el tratamiento para la MSA, MS-NHA o la leucemia mastocítica incluyeron náuseas, vómitos, diarrea, inflamación de las manos, pies o tobillos, dolor muscular u óseo, dolor en la zona estomacal, cansancio, infección en el tracto respiratorio superior, estreñimiento, fiebre, dolor de cabeza o problemas respiratorios.

En caso de que los efectos secundarios como náuseas, vómitos o diarrea empeoren o no desaparezcan durante el tratamiento con Rydapt, los pacientes deben contactar con su médico. Dependiendo del efecto secundario y/o de la gravedad del efecto secundario que se produzca, su médico puede reducir la dosis, interrumpirla temporalmente o detener definitivamente el tratamiento con Rydapt.

Los pacientes deberán informar a sus médicos los medicamentos que toman, incluyendo los medicamentos por prescripción y de venta libre, así como vitaminas y complementos homeopáticos. Rydapt puede afectar a la forma en la que actúan estos medicamentos o bien dichos medicamentos pueden afectar a la forma de actuar de Rydapt.

Este comunicado contiene ciertas informaciones anticipadas sobre el futuro, concernientes al negocio de la Compañía. Hay factores que pueden modificar los resultados actuales.

Referencias

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3. Rydapt [prescribing information]. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp, 2017.

4. National Institutes of Health (NIH) National Cancer Institute (NCI). Adult Acute Myeloid Leukemia Treatment (PDQ®)

http://www.cancer.gov/types/leukemia/patient/adult-aml-treatment-pdq. Accessed April 10, 2017.

5. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2017. CA Cancer J Clin. 2017;67:7–30.

6. Patel JP, Gönen M, Figueroa ME, et al. Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2012; 22;366(12):1079-1089.

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10. Arock M, Akin C, Hermine O, et al. Current treatment options in patients with mastocytosis: status in 2015 and future perspectives. Eur J Haematology. 2015;94(6):474-494.

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12. Lim KH, Tefferi A, Lasho T, et al. Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: survival studies and prognostic factors. Blood. 2009;113:5727-5736.

13. Deschler B, Lübbert M. Acute myeloid leukemia: epidemiology and etiology. Cancer. 2006;107(9):2009-2107.

14. Arber DA, Borowitz MJ, Cessna M, et al. Initial Diagnostic Workup of Acute Leukemia: Guideline from the College of American Pathologists and the American Society of Hematology. Arch Pathol Lab Med. 2017 Feb 22. doi: 10.5858/arpa.2016-0504-CP. [Epub ahead of print].

15. Garcia-Montero AC, Jara-Acevedo M, Teodosi C, et al. KIT mutation in mast cells and other bone marrow hematopoietic cell lineages in systemic mast cell disorders: a prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in a series of 113 patients. Blood. 2006;108(7):2366-2372.

16. Verstovsek S. Advanced systemic mastocytosis: the impact of KIT mutations in diagnosis, treatment, and progression. Eur J Haematology. 2013;90(2):89-98.

 

Fuente: Tinkle