Novartis anunció el pasado viernes los resultados de análisis adicionales de los ensayos clínicos ENESTfreedom y ENESTop, que revelan que aproximadamente la mitad de los pacientes adultos con leucemia mieloide crónica (LMC) con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) en fase crónica (FC), que suspendieron Tasigna® (nilotinib) permanecen en Remisión Libre de Tratamiento (RLT) casi dos años después de suspender el tratamiento. Los resultados a las 96 semanas de estos dos ensayos de Fase II abiertos, presentados en el 22º Congreso de la European Hematology Association (EHA), se suman a la creciente evidencia que examina la capacidad de mantener la RLT en pacientes que alcanzaron una respuesta molecular profunda (RMP) sostenida con Tasigna y cumplían criterios adicionales para considerarse elegibles antes de suspender el tratamiento. La RLT es la capacidad de mantener la respuesta molecular (RM) después de suspender el tratamiento con inhibidores de tirosina quinasa (ITC) en pacientes con LMC Ph+ en fase crónica³.

"Estos ensayos demuestran que aproximadamente la mitad de los pacientes con LMC Ph+ que cumplían estrictos criterios de elegibilidad y suspendieron Tasigna, continúan manteniendo la RLT a las 96 semanas y demuestran que más del 90% de los pacientes que estaban en RLT a las 48 semanas permanecen en RLT a las 96 semanas," afirmó Timothy P. Hughes, DM, investigador del estudio ENESTop, líder en oncología en el Instituto de Salud e Investigación Médica del Sur de Australia y profesor clínico en la Universidad de Adelaida, Australia. "El logro de una respuesta molecular profunda es un importante criterio de elegibilidad antes de intentar la RLT".

ENESTfreedom y ENESTop evalúan el potencial para mantener la RLT después de suspender la terapia en pacientes adultos elegibles con LMC Ph+ en FC que lograron una RMP con Tasigna¹ en primera línea y en pacientes que lograron una RMP con Tasigna después de cambiar de Glivec® (imatinib)*, respectivamente.

"Los resultados de los análisis de 96 semanas, así como las recientes decisiones regulatorias de incluir los datos de la RLT en la ficha técnica de Tasigna en la Unión Europea (UE), Chile y Ecuador, marcan un progreso significativo en el tratamiento de la LMC", afirmó Vas Narasimhan, DM, Director Global de Desarrollo de Medicamentos y Director Médico de Novartis. "Estamos orgullosos de que nuestra innovación con Tasigna haya contribuido directamente a este progreso y que los médicos ahora tengan la oportunidad de considerar la RLT en pacientes de primera y segunda línea con Tasigna".

Los resultados del ENESTfreedom, que evalúan el potencial de la suspensión de Tasigna en pacientes elegibles con LMC Ph+ en FC, que logran una RMP después de al menos tres años de tratamiento de primera línea con Tasigna, revelaron que el 48,9% de 190 pacientes con LMC (intervalo de confianza [IC] 95%: 41,6% -56,3%) pudieron suspender el tratamiento y permanecer en respuesta molecular mayor (RMM, BCR-ABL1 escala internacional [IS ≤0,1%]) a las 96 semanas. De los 88 pacientes que reiniciaron el tratamiento con Tasigna debido a la pérdida de RMM en la fecha de corte, el 98,9% pudieron recuperar la RMM (n = 87). Un paciente abandonó el estudio a las 7,1 semanas sin recuperar la RMM después de reiniciar el tratamiento con Tasigna¹. No se observaron nuevos hallazgos importantes de seguridad en el ENESTfreedom en los pacientes tratados con Tasigna más allá de los del perfil de seguridad conocido de Tasigna¹. Entre los pacientes que mantuvieron la RLT durante más de 48 semanas (n = 100), la frecuencia de acontecimientos adversos (AA) fue menor durante las segundas 48 semanas de RLT en comparación con las primeras 48 semanas. Los AA en el grupo de dolor musculoesquelético predefinido también disminuyeron del 34,0% al 9,0% durante las primeras y segundas 48 semanas de RLT, respectivamente¹, frente al 17,0% durante la fase de consolidación del tratamiento.

El ENESTop, que evalúa el potencial de suspensión de Tasigna en 126 pacientes elegibles con LMC Ph+ en fase crónica que logran una RMP después de al menos tres años de tratamiento con Tasigna, con tratamiento previo con Glivec, reveló que más de la mitad (53,2%) de los pacientes podían permanecer en RLT a las 96 semanas (IC 95%: 44,1% -62,1%)². En el estudio, 56 pacientes con pérdida confirmada de RM4.0 (BCR-ABL1 IS ≤ 0,01%) o pérdida de RMM reiniciaron Tasigna en la fecha de corte. De estos pacientes, el 92,9% (n = 52) recuperó RM4.0 y RM4.5. A las semanas 12,0 y 13,1 del reinicio del tratamiento con Tasigna, el 50% de los pacientes tratados de nuevo alcanzaron RM4.0 y RM4.5, respectivamente². No se observaron nuevos hallazgos importantes de seguridad en el ENESTop en pacientes tratados con Tasigna más allá de los del perfil de seguridad conocido de Tasigna². Entre los pacientes que permanecieron en la fase de RLT del ensayo durante más de 48 semanas (n = 73), las tasas de AA de todos los grados fueron del 82,2% y 63,0% en las primeras 48 semanas y en las segundas 48 semanas de la fase de RLT, respectivamente, frente al 79,5% durante la fase de consolidación del tratamiento. Las tasas de AA relacionados con el dolor musculoesquelético disminuyeron del 47,9% al 15,1% durante las primeras y segundas 48 semanas de la fase de RLT, respectivamente, frente al 13,7% durante la fase de consolidación del tratamiento².

La interrupción del tratamiento en el ENESTfreedom y el ENESTop se realizó en las condiciones de los ensayos en pacientes que cumplían con los rigurosos criterios predefinidos de los ensayos. Una parte importante de los estudios de RLT de Tasigna es la monitorización molecular regular y frecuente con una prueba bien validada capaz de medir los niveles de tránscritos de BCR-ABL hasta RM4.5. La monitorización frecuente del paciente después de la interrupción de Tasigna permite la detección puntual de la pérdida de RM4.0 y RMM y el rápido reinicio del tratamiento^{1, 2}.

El 24 de mayo, la Comisión Europea (CE) aprobó una actualización de la Ficha técnica (FT) de Tasigna para incluir datos de los ensayos clínicos de RLT ENESTfreedom y ENESTop. Con esta aprobación de la CE, Tasigna es el primer y único ITC que incluye información en su ficha técnica de la UE sobre la interrupción de la terapia en pacientes elegibles con LMC Ph+ en FC tanto en primera línea como después de cambiar de Glivec. La decisión de incluir los datos de la RLT en la FT de Tasigna es aplicable a los 28 estados miembros de la UE más Islandia y Noruega.

La información referente a la RLT también se ha incorporado recientemente a la ficha técnica de Tasigna en Chile y Ecuador.

En otros países, la suspensión de Tasigna en pacientes que logran una RMP se está estudiando y sólo se debe intentar en el contexto de un ensayo clínico. No existe garantía de que los datos de RLT de Tasigna sean aprobados para su inclusión en la ficha técnica por parte de otras autoridades sanitarias.

Compromiso de Novartis con la LMC

En las últimas décadas, la investigación de Novartis en LMC Ph+ ha ayudado a transformar la enfermedad de una leucemia mortal en una enfermedad crónica en la mayoría de los pacientes y, actualmente, la compañía mantiene su largo compromiso con la comunidad global de LMC. Evaluando más de 1.000 pacientes, los estudios de RLT de Tasigna, que incluyen el ENESTfreedom y el ENESTop, así como otros dos estudios de RLT patrocinados por la compañía que se encuentran en marcha y múltiples estudios iniciados por investigadores, forman parte de un gran programa internacional de ensayos clínicos en LMC-FC Ph+ para evaluar la interrupción de los ITC. Novartis da apoyo a la ciencia y se basa en las evidencias existentes para explorar cuál podría ser la siguiente mayor aportación en el tratamiento de la LMC Ph+, a través de estos ensayos en RLT así como a través de compuestos en investigación, como el ABL001, que actualmente se está estudiando en pacientes que han recaído o son refractarios o intolerantes a ITC existentes en un ensayo de Fase I como agente único y en combinación con varios ITC.

Acerca del ENESTfreedom

El ENESTfreedom (Evaluación de la eficacia y seguridad de nilotinib en ensayos clínicos - Tras la respuesta en pacientes de nuevo diagnóstico con LMC-FC) es un estudio abierto de Fase II que incluye a 215 pacientes con LMC Ph+ en fase crónica, llevado a cabo en 132 centros de 19 países. El ENESTfreedom evaluó suspender el tratamiento en 190 adultos con LMC Ph+ en fase crónica, después de que los pacientes alcanzaran una respuesta de RM4.5 con Tasigna y una respuesta molecular profunda sostenida durante un año como tratamiento de primera línea. El estudio está en curso con un seguimiento planificado para evaluar la capacidad de los pacientes de mantener la remisión en tiempos más prolongados tras la interrupción de Tasigna.

Acerca del ENESTop

El ENESTop (Ensayo de evaluación de la eficacia y seguridad con nilotinib) es un estudio abierto de Fase II que involucra 163 pacientes con LMC Ph+ en fase crónica, llevado a cabo en 63 centros de 18 países. El ensayo evaluó la interrupción del tratamiento en 126 adultos con LMC Ph+ en fase crónica después de que los pacientes habían sido tratados con Tasigna durante al menos tres años y después de que los pacientes hubieran alcanzado una RMP y sostenida durante un año con Tasigna, tras Glivec. El estudio está en curso con seguimiento planificado para evaluar la capacidad de los pacientes de mantener la remisión en tiempos más prolongados tres la interrupción de Tasigna.

Acerca de Tasigna (nilotinib)

Tasigna (nilotinib) está autorizado en más de 122 países para el tratamiento en la leucemia mieloide crónica (LMC) cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica y acelerada (LMC Ph+) en pacientes adultos resistentes o intolerantes a al menos un tratamiento previo, incluyendo Glivec (imatinib), y en más de 110 países para el tratamiento de pacientes adultos con LMC Ph+ en fase crónica de nuevo diagnóstico.

INFORMACIÓN DE SEGURIDAD IMPORTANTE de los comprimidos TASIGNA (nilotinib)

Utilizar con precaución en pacientes con cardiopatía no controlada o significativa y en pacientes que padecen o pueden desarrollar prolongación del QTc. Deben corregirse los niveles bajos de potasio o magnesio antes de administrar Tasigna. Monitorizar atentamente los efectos en el intervalo QTc. Se recomienda un ECG basal antes de iniciar el tratamiento y bajo prescripción médica. Se han notificado casos de muerte súbita en estudios clínicos en pacientes con factores de riesgo significativos. Evitar el uso de fármacos concomitantes conocidos por prolongar el intervalo QT y los inhibidores potentes del CYP3A4. Evitar los alimentos 2 horas antes y 1 hora después de tomar la dosis. La reactivación de la hepatitis B puede ocurrir en pacientes que son portadores crónicos de este virus después de recibir tratamiento con ITC.

Utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática, con antecedentes de pancreatitis y con gastrectomía total. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia grave de lactasa o mala absorción de glucosa-galactosa no deben utilizar Tasigna. Tasigna puede provocar daños fetales en mujeres embarazadas. Si una paciente piensa quedarse embarazada durante la fase de remisión libre de tratamiento, es necesario informar a la paciente de la posible necesidad de reiniciar el tratamiento con Tasigna durante el embarazo. Las mujeres que toman Tasigna no deben dar el pecho.

Los casos de acontecimientos cardiovasculares incluyeron acontecimientos relacionados con la cardiopatía isquémica, enfermedad arterial oclusiva periférica y acontecimientos cerebrovasculares isquémicos. Se informaron casos graves de hemorragia en diversos lugares, incluyendo gastrointestinales, en pacientes que recibieron Tasigna. Se han notificado retenciones de líquidos de grado 3 ó 4 incluyendo derrame pleural, derrame pericárdico, ascitis y edema pulmonar. Se han descrito casos de síndrome de lisis tumoral en pacientes tratados con Tasigna que eran resistentes o intolerantes a la terapia previa de la LMC.

Los pacientes elegibles en los que se confirma la expresión de los tránscritos de BCR-ABL típicos, e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2, pueden considerarse para suspender el tratamiento. La frecuente monitorización de los niveles de tránscritos de BCR-ABL en pacientes elegibles para interrumpir el tratamiento debe realizarse con pruebas diagnósticas cuantitativas validadas para medir los niveles de respuesta molecular con una sensibilidad mínima de RM4.5 (BCR-ABL/ABL IS ≤0,0032%). Los niveles de tránscritos de BCR-ABL deben evaluarse antes y durante la interrupción del tratamiento. La pérdida de respuesta molecular mayor (RMM=BCR-ABL/ABL IS ≤0,1%) o pérdida confirmada de RM4 (dos medidas consecutivas separadas por al menos 4 semanas que muestren la pérdida de RM4 (RM4=BCR-ABL/ABL IS ≤0,01%)) activará el reinicio del tratamiento a las 4 semanas de tener conocimiento de la pérdida de remisión. Es fundamental realizar una monitorización frecuente de los niveles de tránscritos de BCR-ABL y un hemograma completo para detectar posibles pérdidas de remisión. Los pacientes que no alcancen la RMM a los tres meses de reiniciar el tratamiento deberán realizarse pruebas de mutaciones en el dominio de quinasa de BCR-ABL.

Los acontecimientos adversos más frecuentes de grado 3 ó 4 son hematológicos (neutropenia, trombocitopenia, anemia) que generalmente son reversibles y habitualmente se manejan con la interrupción temporal de Tasigna o reducción de la dosis. La bioquímica, incluyendo electrolitos, perfil de lípidos, enzimas hepáticas, y glucosa se deben controlar antes de la terapia y de forma periódica. Tasigna puede producir incremento de la lipasa sérica. Los acontecimientos adversos no hematológicos más frecuentes fueron erupción cutánea, prurito, náuseas, cansancio, cefalea, alopecia, mialgia, estreñimiento y diarrea.

Los pacientes pueden sufrir dolor musculoesquelético, mialgia, dolor en las extremidades, artralgia, dolor óseo y dolor espinal tras interrumpir el tratamiento con Tasigna para alcanzar la remisión libre de tratamiento.

Acerca de Glivec

Glivec está autorizado en más de 110 países para el tratamiento de pacientes adultos de todas las fases de LMC Ph+, para el tratamiento de pacientes con tumores gastrointestinales (GIST) KIT (CD117) positivo, que no pueden ser extirpados quirúrgicamente y/o se han metastatizado y para el tratamiento de pacientes adultos después de la extirpación quirúrgica completa de GIST KIT+.

No todas las indicaciones están disponibles en todos los países.

Información de seguridad importante de Glivec

Glivec está contraindicado en pacientes que son hipersensibles a imatinib o a alguno de los excipientes.

Glivec puede provocar daños fetales en mujeres embarazadas. Las mujeres no deben quedar embarazadas y deben recibir asesoramiento sobre los riesgos potenciales para el feto.

Glivec se ha asociado con edema severo (hinchazón) y retención de líquidos grave. Las citopenias (anemia, neutropenia, trombocitopenia) son frecuentes, generalmente reversibles y normalmente se tratan interrumpiendo la dosis de Glivec o reduciéndola. Monitorizar el hemograma regularmente. Se ha notificado insuficiencia cardíaca congestiva grave y disfunción del ventrículo izquierdo, problemas hepáticos graves, incluyendo casos de insuficiencia hepática mortal y traumatismo hepático grave que requieren trasplante de hígado. Precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca e insuficiencia hepática. Monitorizar estrechamente. La reactivación de la hepatitis B puede ocurrir en pacientes que son portadores crónicos de este virus después de recibir tratamiento con ITC.

Puede producirse sangrado. Se ha notificado hemorragia gastrointestinal (GI) grave en pacientes con GIST KIT+. Con Glivec también se han notificado reacciones cutáneas, hipotiroidismo en pacientes que toman sustitución de levotiroxina, perforación gastrointestinal, en algunos casos mortal, síndrome de lisis tumoral que puede poner en peligro la vida. Corregir la deshidratación y los niveles altos de ácido úrico antes del tratamiento. El uso a largo plazo puede provocar posibles toxicidades hepáticas, renales y/o cardíacas; del uso a largo plazo también se puede producir la supresión del sistema inmune. En pacientes con síndrome hipereosinofílico y afectación cardíaca, casos de cardiopatías se han asociado con el inicio de la terapia con Glivec. Se ha notificado retraso en el crecimiento en niños que toman Glivec. Se desconocen los efectos a largo plazo del tratamiento prolongado con Glivec en el crecimiento infantil.

Los efectos secundarios más frecuentes incluyen retención de líquidos, calambres musculares o dolor y dolor en los huesos, dolor abdominal, pérdida de apetito, vómitos, diarrea, hemoglobina disminuida, sangrado anormal, náuseas, cansancio y erupción cutánea. Glivec debe tomarse con alimentos y un vaso grande de agua.

Este comunicado contiene ciertas informaciones anticipadas sobre el futuro, concernientes al negocio de la Compañía. Hay factores que pueden modificar los resultados actuales.

Referencias

1. Hughes, T.P. and Ross, D.M. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML. Blood. Ross, D.M. et al. Durable treatment-free remission (TFR) following frontline nilotinib (NIL) in patients (Pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): ENESTfreedom 96-wk update. Poster Presentation. Abstract #P601. 24 June 2017. 22nd Congress of the European Hematology Association (EHA) in Madrid, Spain.

2. Hughes, T.P. et al. Durable treatment-free remission (TFR) after stopping second-line nilotinib (NIL) in patients (Pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): ENESTop 96-wk update. Poster Presentation. Abstract #P257. 23 June 2017. 22nd Congress of the European Hematology Association (EHA) in Madrid, Spain.

3. Hughes, T.P. and Ross, D.M. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML. Blood. 2016. Advance online publication. doi# 10.1182/blood-2016-01-694265.

Fuente: Tinkle