Novartis anunció el pasado viernes los resultados completos del ensayo clínico de Fase III RATIFY (CALGB 10603 [Alianza]) de Rydapt® (midostaurina) se han publicado en the New England Journal of Medicine (NEJM)1. Los datos preliminares de este estudio se presentaron anteriormente durante la sesión plenaria de la reunión Anual de la en la American Society of Hematology (ASH) en 20152. Los nuevos datos incluyen la supervivencia libre de enfermedad (DFS), el análisis adicional de pacientes receptores de trasplante y la información de seguridad ampliada.

"Los datos del ensayo CALGB 10603/RATIFY refuerzan la eficacia y seguridad de Rydapt en pacientes con LMA con mutación de FLT3 y establecen el escenario para un cambio en la forma en que la comunidad médica puede abordar esta enfermedad difícil de tratar", explicó el Dr. Richard Stone, Jefe de Servicio y Director del programa de Leucemia en Adultos en el Dana-Farber Cancer Institute, y director de la Alianza para los Estudios Clínicos en Oncología del estudio RATIFY. "Este estudio ha proporcionado una visión crítica para la comunidad de LMA y muestra el potencial de la investigación clínica llevada a cabo por investigadores internacionales con el apoyo de recursos públicos y privados".

Resultados del estudio publicado en NEJM

En el RATIFY, los pacientes de 18 a 59 años tratados con Rydapt en combinación con citarabina estándar y quimioterapia de inducción con daunorrubicina y de consolidación con citarabina experimentaron una mejoría significativa en la supervivencia global (SG) con una reducción del 22% en el riesgo de muerte, en comparación con quimioterapia más placebo. En los pacientes del grupo de Rydapt, la SG fue de 74,7 meses [IC 95%, 31,5 no alcanzado] frente a 25,6 meses [IC 95%, 18,6-42,9] en el grupo placebo (estratificado unilateral log-rank p = 0,009, HR = 0,78). A los cuatro años, la SG era del 51,4% en el grupo de Rydapt, en comparación con el 44,3% en el grupo placebo1.

La mediana de la supervivencia libre de eventos (SLE) fue de 8,2 meses (IC 95%: 5,4-10,7) en el grupo de Rydapt y de 3,0 meses (IC 95%: 1,9-5,9) en el grupo de placebo (estratificado unilateral log-rank p= 0,002, HR = 0,78). La mediana de DFS fue mayor con la adición de Rydapt respecto al grupo placebo (26,7 meses [IC 95%, 19,4 -no alcanzado] frente a 15,5 meses [IC 95%: 11,3-23,5], respectivamente p = 0,01). La tasa de remisión completa (RC), definida como RC notificada en los 60 días posteriores al inicio de la terapia de protocolo, fue del 58,9% en el grupo Rydapt y del 53,5% en el grupo placebo (p = 0,15). El beneficio de Rydapt en SG y SLE fue consistente en todos los subgrupos de mutación de tirosina quinasa 3 similar a FMS (FLT3), incluyendo las mutaciones FLT3 por duplicación en tándem interna (ITD) y del dominio tirosina quinasa (TKD)1.

"El ensayo RATIFY de Rydapt es un testimonio de la dedicación de Novartis a la investigación de las oportunidades para crear terapias para pacientes con enfermedades difíciles de tratar", explicó Vasant Narasimhan, Director Global de Desarrollo de Medicamentos y Director Médico de Novartis. "Estos resultados representan la culminación de años de trabajo y dedicación de investigadores de todo el mundo motivados por encontrar un tratamiento dirigido para estos pacientes".

Más pacientes en el grupo de Rydapt pudieron recibir un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH) en primera respuesta completa, en comparación con placebo (28,1% frente a 22,7%, respectivamente, p = 0,10). Cuando se censuró a los pacientes en el momento del trasplante (cuando se interrumpió el tratamiento del protocolo), la SG era numéricamente mejor para los del grupo de Rydapt respecto a placebo, con un 24,3% de reducción en el riesgo de muerte a los cuatro años (63,7% vs. 55,7% respectivamente, p = 0,08)1.

Los acontecimientos adversos (AA) no hematológicos de Grado 3 a 5 más frecuentes (incidencia mayor o igual al 20%) en el grupo de Rydapt fueron neutropenia febril e infección. En el grupo de placebo, los AA más frecuentes fueron neutropenia febril, infección y linfopenia. Hubo pocas diferencias significativas (más del 5%) observadas en la tasa global de AA de grado 3 a 5 entre los grupos de tratamiento - los pacientes que recibieron Rydapt experimentaron mayores tasas de anemia y exantema1. Véase a continuación, la información adicional importante sobre seguridad de los Estados Unidos3.

RATIFY, el mayor ensayo clínico hasta la fecha en LMA con mutación de FLT3, incluyó a 3.277 pacientes seleccionados y 717 participantes en el estudio en todo el mundo. Los datos completos del ensayo aleatorizado de Fase III han sido publicados e incluyen datos que están fuera de los parámetros de la información de prescripción de EE.UU. y de la información del producto de Suiza. En base a los datos del ensayo clínico RATIFY, las guías de práctica clínica en oncología de The National Comprehensive Cancer Network (Guías NCCN®) para LMA ahora incluyen el uso de midostaurina en LMA con mutación de FLT34.

Acerca de la LMA

La LMA, un cáncer poco frecuente y agresivo de la sangre y la médula ósea, es la leucemia aguda más común en adultos. Representa aproximadamente el 25% de todas las leucemias en adultos del mundo, produciéndose las mayores tasas de incidencia en los EE.UU., Europa y Australia5. También cuenta con el índice de supervivencia más bajo de todas las leucemias en adultos5.

La LMA impide que los glóbulos blancos maduren, provocando una acumulación de “blastos” que no deja espacio para glóbulos normales6. En muchos casos de LMA se dan mutaciones de genes específicos7, también las pruebas genéticas para detectar mutaciones en pacientes con LMA de nuevo diagnóstico pueden ayudar a determinar el pronóstico y las posibles estrategias de tratamiento8.

Aproximadamente un tercio de los pacientes con LMA presentarán una mutación del gen de FLT37. El FLT3 es un tipo de receptor de la superficie celular que juega un papel en el incremento del número de ciertas células sanguíneas9. La mutación del gen FLT3 puede provocar una progresión más rápida de la enfermedad, mayores tasas de recaídas y menores tasas de supervivencia que otras formas de la LMA7,9,10.

Acerca de Rydapt® (midostaurina)

Rydapt® (midostaurina) es un inhibidor oral, multidiana de múltiples quinasas, incluyendo FLT3 y KIT, que ayudan a regular muchos procesos celulares esenciales, interrumpiendo la capacidad de las células cancerígenas de proliferar y multiplicarse3.

En los EE.UU., Rydapt fue autorizado por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de adultos con LMA recién diagnosticada positiva para la mutación FLT3 (FLT3 +) detectado por una prueba aprobada por la FDA, en combinación con inducción estándar con citarabina y daunorrubicina y consolidación con citarabina3. Rydapt no está indicado en los EE.UU. como terapia de inducción con un solo agente para el tratamiento de pacientes con LMA. Para una descripción de la experiencia con el tratamiento con un solo agente más allá de la inducción y consolidación, los profesionales sanitarios en los EE.UU. se deben dirigir a la sección de estudios clínicos de la información de prescripción de EE.UU. (14.1)3.

Rydapt también está aprobado en Suiza para su uso en combinación con quimioterapia estándar de inducción y consolidación, seguido de monoterapia de mantenimiento para el tratamiento de pacientes adultos recién diagnosticados de LMA con mutación de FLT3. Novartis ha presentado una solicitud de registro de Rydapt a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y esta solicitud actualmente se encuentra en evaluación.

Las indicaciones varían según el país y no todas las indicaciones están disponibles en todos los países. El perfil de seguridad y eficacia de Rydapt aún no se ha establecido fuera de las indicaciones aprobadas. Debido a la incertidumbre de los ensayos clínicos, no hay garantía de que Rydapt estará comercialmente disponible para indicaciones adicionales en cualquier lugar del mundo.

Importante información de seguridad de Rydapt

Los pacientes alérgicos a la midostaurina o a cualquiera de los ingredientes de Rydapt no deben tomar Rydapt. En caso de que un paciente que tome Rydapt desarrolle signos de reacción alérgica, debe informar a su médico de inmediato. Los signos de una reacción alérgica incluyen dificultad respiratoria, sofocos, dolor en el pecho, opresión en la garganta e inflamación en los labios, boca o garganta.

Rydapt no se debe tomar durante el embarazo, dado que puede provocar daños al feto. Se deben realizar pruebas de embarazo en mujeres en edad fértil. Se deben aplicar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y, como mínimo, durante los cuatro meses posteriores a la interrupción de Rydapt. En caso de que una paciente se quedara embarazada o que sospechara que lo pudiera estar, debe consultar con su médico de inmediato. Se debe evitar la lactancia materna durante el tratamiento con Rydapt y durante un mínimo de cuatro meses posteriores a la dosis final. Los hombres que tomen Rydapt y que tengan parejas que pudieran quedarse embarazadas, deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Rydapt y, como mínimo, durante los cuatro meses posteriores a la última dosis de Rydapt. Rydapt puede provocar problemas de fertilidad en mujeres y hombres, que pueden afectar a su capacidad de tener hijos.

Rydapt puede causar problemas pulmonares que pueden provocar la muerte. Los pacientes que tomen Rydapt que desarrollen o empeoren tos, dificultad respiratoria o dolor de pecho, deben consultar con su médico de inmediato. Podría tratarse de signos de problemas pulmonares graves.

Los efectos secundarios habituales documentados durante el tratamiento con Rydapt en la LMA incluyen niveles bajos de glóbulos blancos con fiebre (neutropenia febril); náuseas; irritación; dolor o úlceras en el interior de la boca (mucositis); vómitos; dolor de cabeza; hematomas; dolor muscular u óseo; hemorragias nasales; infección relacionada con el dispositivo; niveles elevados de glucosa en sangre (hiperglucemia) e infecciones del tracto respiratorio superior.

En caso de que los efectos secundarios como náuseas, vómitos o diarrea empeoren o no desaparezcan durante el tratamiento con Rydapt, los pacientes deben contactar con su médico. Dependiendo del efecto secundario y/o de la gravedad del efecto secundario que se produzca, su médico puede reducir la dosis, interrumpirla temporalmente o detener definitivamente el tratamiento con Rydapt.

Los pacientes deberán informar a sus médicos los medicamentos que toman, incluyendo los medicamentos por prescripción y de venta libre, así como vitaminas y complementos homeopáticos. Rydapt puede afectar a la forma en la que actúan estos medicamentos o bien dichos medicamentos pueden afectar a la forma de actuar de Rydapt.

Este comunicado contiene ciertas informaciones anticipadas sobre el futuro, concernientes al negocio de la Compañía. Hay factores que pueden modificar los resultados actuales.

Referencias

1. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al. Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. N Engl J Med. 2017 June 23. doi: 10.1056/NEJMoa1614359. [Epub ahead of print].

2. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al. The Multi-Kinase Inhibitor Midostaurin (M) Prolongs Survival Compared with Placebo (P) in Combination with Daunorubicin (D)/Cytarabine (C) Induction (ind), High-Dose C Consolidation (consol), and As Maintenance (maint) Therapy in Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML) Patients (pts) Age 18-60 with FLT3 Mutations (muts): An International Prospective Randomized (rand) P- Controlled Double-Blind Trial (CALGB 10603/RATIFY [Alliance]). Presented at the 57th Annual Meeting of the American Society of Hematology. Abstract 6.

3. Rydapt [prescribing information]. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp, 2017.

4. NCCN Clinical Practice Guidelines In Oncology (NCCN Guidelines) for Acute Myeloid Leukemia. V.3.2017. © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2017.

https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/aml.pdf. Accessed June 20, 2017.

5. Deschler B, Lübbert M. Acute myeloid leukemia: epidemiology and etiology. Cancer. 2006;107(9):2009-2107.

6. National Institutes of Health (NIH) National Cancer Institute (NCI). Adult Acute Myeloid Leukemia Treatment (PDQ®) http://www.cancer.gov/types/leukemia/patient/adult-aml-treatment-pdq. Accessed June 20, 2017.

7. Patel JP, Gönen M, Figueroa ME, et al. Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2012; 22;366(12):1079-1089.

8. Arber DA, Borowitz MJ, Cessna M, et al. Initial Diagnostic Workup of Acute Leukemia: Guideline from the College of American Pathologists and the American Society of Hematology. Arch Pathol Lab Med. 2017 Feb 22. doi: 10.5858/arpa.2016-0504-CP. [Epub ahead of print].

9. Gilliland DG, Griffin JD. The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia. Blood. 2002;100(5):1532-1542.

10. Yanada M, Matsuo K, Suzuki T, et al. Prognostic significance of FLT3 internal tandem duplication and tyrosine kinase domain mutations for acute myeloid leukemia: a meta-analysis. Leukemia. 2005;19(8):1345-1349.

 

 

Fuente: Tinkle