Janssen-Cilag International NV (“Janssen”) ha dado a conocer nuevos datos actualizados de los estudios clínicos en fase 3 CASTOR y POLLUX, que demuestran que Darzalex^®▼ (daratumumab) en combinación con bortezomib y dexametasona, o lenalidomida y dexametasona, mejora la supervivencia libre de progresión (SLP) y la tasa de respuestas globales (TRG) en pacientes con mieloma múltiple tratados previamente, con independencia del riesgo citogenético.^1,2

El Dr. Jesús San Miguel, Director Médico de la Clínica Universidad de Navarra, y líder internacional en Mieloma Múltiple afirma que “estas combinaciones terapéuticas se asocian con un beneficio significativo, tanto en supervivencia libre de progresión como en la tasa de respuestas y en la capacidad de alcanzar enfermedad mínima residual, considerada, esta última, como el principal marcador para poder predecir supervivencia”.

Además, añade el doctor, este beneficio de añadir daratumumab a los estándares de tratamiento en pacientes en recaída “se observa tanto en los pacientes con citogenética de riesgo estándar (sin alteraciones citogenéticas adversas), como en aquellos con citogenética de alto riesgo, es decir, con una serie de alteraciones citogenéticas como la translocación t4;14, t4;16 y la deleción del 17p, que se asocian con un mal pronóstico”.

Un 20% de los pacientes con mieloma múltiple tienen citogenética de alto riesgo, según datos aportados por San Miguel, quien asegura que estos pacientes “tienen una supervivencia claramente peor” que los pacientes con citogenética de riesgo estándar, “por lo que es una necesidad buscar alternativas de tratamiento para estos pacientes”.

Para el Dr. Adrián Alegre, Jefe del Servicio de Hematología Hospital Universitario de La Princesa, Madrid, “daratumumab ha supuesto una auténtica revolución en el tratamiento del mieloma” y destaca lo “sorprendentes” que resultan los principales resultados de los estudios internacionales POLLUX y CASTOR. “Después de un seguimiento ya de 25 meses y casi 20 meses respectivamente- detalla El Dr. A. Alegre- las respuestas continúan aumentando con una alta tasa de respuestas completas (RC), entre 40 y 51%, y sobre todo con enfermedad mínima residual negativa alcanzada entre un 14% y 26% de los casos, respecto a ningún caso a favor de las combinaciones con daratumumab”. “Esto supone una ventaja respecto a los esquemas clásicos, con un gran impacto en la duración de la respuesta y en la supervivencia global. Las tasas mencionadas de enfermedad mínima residual nunca se habían observado antes en estos casos de rescate de pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractarios”, concluye el especialista.

Datos de los estudios CASTOR y POLLUX

Los datos actualizados de estos los ensayos clínicos en fase 3, CASTOR y POLLUX, presentados en la 22ª edición del Congreso de la Asociación Europea de Hematología, (EHA), apoyan la adición de daratumumab a pautas de tratamiento habituales en pacientes tratados anteriormente con independencia del riesgo citogenético:¹

·  Según los datos de seguimiento del estudio CASTOR, daratumumab (D), en combinación con bortezomib (V) y dexametasona (d), redujo significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 55 % (razón de riesgos instantáneos [RRI] = 0,45; IC del 95 % [0,25-0,80]; p = 0,0053) en pacientes con citogenética de alto riesgo (n = 44) en comparación con Vd en monoterapia (n = 51).¹ Además, en pacientes con citogenética de alto riesgo la pauta de combinación con daratumumab obtuvo una TRG del 82 % frente al 62 % (p = 0,2028), con una tasa muy buena de respuesta parcial (MBRP) o mejor en el 64 % frente al 35 %, y una tasa RC o mejor en el 34 % frente al 9 %.¹ 

o   En los pacientes con riesgo citogenético normal, la adición de daratumumab redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 74 % (n = 123; RRI = 0,26; IC del 95 % [0,18-0,37]; p < 0,0001) en comparación con Vd en monoterapia (n = 135).¹ Además, la pauta de daratumumab en combinación obtuvo una TRG del 85 % frente al 64 % (p = 0,0001), con una tasa de MBRP o mejor del 64 % y del 26 %, y una tasa de RC o mejor del 28 % y del 8 % en los pacientes tratados con DVd y Vd, respectivamente. La mediana de la duración del seguimiento fue de 19,4 meses.¹

· Según los datos de seguimiento del estudio POLLUX, daratumumab (D), en combinación con lenalidomida (un inmunomodulador) y dexametasona (Vd), redujo significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 47 % (RRI = 0,53; IC del 95 % [0,25-1,13]; p = 0,0921) en pacientes con citogenética de alto riesgo (n = 28) en comparación con Rd en monoterapia (n = 37).¹ Además, en pacientes con citogenética de alto riesgo la pauta de daratumumab en combinación obtuvo una TRG del 85 % frente al 67 % (p = 0,0435), con una tasa MBRP o una respuesta mejor del 64 %¹ frente al 31 %, y una tasa de RC o mejor del 38 % frente al 6 %.¹

o   En los pacientes con riesgo citogenético normal, la adición de daratumumab redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 70 % (n = 133; RRI = 0,30; IC del 95 % [0,20-0,47]; p < 0,0001) en comparación con Rd en monoterapia (n = 113).¹ Además, la pauta de daratumumab en combinación obtuvo una TRG del 95 % frente al 82 % (p = 0,0004), con una tasa de MBRP o mejor del 85 % y del 55 %, y una tasa de RC o mejor del 58 % y del 27 % en los pacientes tratados con DRd y Rd, respectivamente.¹ La mediana de la duración del seguimiento fue de 25,4 meses.¹

Asimismo, en un subanálisis presentado en la EHA para el estudio Castor y Pollux en pacientes en pacientes entre 64 y 74 años y en pacientes mayores de 75 años, daratumumab en combinación con bortezomib o lenalidomida y dexametasona mantiene un buen perfil de seguridad.

El Dr. Javier de la Rubia, Jefe de Servicio de Hematología del Hospital Dr. Peset de Valencia, advierte que las combinaciones de daratumumab con bortezomib y dexametasona o con lenalidomida y dexametasona “no son solo dos opciones terapéuticas adicionales a las ya existentes para los pacientes con mieloma que han recibido algún tratamiento previo, sino que se trata de dos regímenes que se acompañan de una elevada eficacia frente a la enfermedad. Así, el esquema DVd resulta especialmente útil para el tratamiento de pacientes en primera recaída, al ser capaz de reducir el riesgo de progresión en esta población de pacientes, en casi un 80% (eso es lo que representa el HR) frente al esquema con el que se comparó (VD). Asimismo, DRd, se asocia a resultados de supervivencia libre de progresión, es decir, control de la enfermedad, superiores a los observados hasta la actualidad con cualquiera de las combinaciones disponibles”.

Según los datos de seguimiento del estudio CASTOR, daratumumab (D), en combinación con bortezomib (V) y dexametasona (d), redujo significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 81 %; IC del 95 % [0,12-0,29]; p = 0,0001) en pacientes con 1 línea previa de tratamiento (n = 113) en comparación con Vd en monoterapia (n = 122).¹

En opinión del Dr. de la Rubia, con estos nuevos esquemas “los pacientes son los primeros beneficiados al ampliarse las opciones terapéuticas ya disponibles para su tratamiento con regímenes eficaces y, no hay que olvidarlo, tolerados favorablemente. Pero también, los médicos especialistas contamos con más alternativas, que nos permitan diseñar la secuencia de tratamientos más conveniente para los pacientes en función de sus características y de las de la enfermedad en cada momento de la evolución”.

Aportación a la investigación del Grupo Español de Mieloma

Las aportaciones del Grupo Español de Mieloma (GEM) han sido esenciales en la investigación y el desarrollo de daratumumab, “puesto que la primera aprobación en monoterapia a nivel internacional se basó en dos estudios clínicos de Norteamérica en el que, además de Estados Unidos, sólo participaron tres centros españoles en todo el mundo, y pertenecían al GEM”, recuerda el Dr. Adrián Alegre. En este estudio, según explica el especialista, “se objetivó una respuesta favorable duradera en más de un tercio de los pacientes con una tolerabilidad favorable, destacando que se trataba de pacientes multirefractarios, tras muchas líneas de tratamiento previas, y que hasta ese momento no tenían otra opción terapéutica. Esto conllevó su aprobación primero en monoterapia y luego de forma combinada”.

De cara al futuro, el Dr. Alegre anuncia, además, que, en sus próximos estudios, el GEM incluirá daratumumab en tratamiento de inducción del Mieloma en primera línea tanto en pacientes candidatos a trasplante, asociado a un inhibidor de proteasoma, un inmunomodulador y dexametasona, como en pacientes mayores no candidatos a trasplante.

Para el especialista, el futuro del abordaje del mieloma múltiple “es esperanzador puesto que tenemos nuevos agentes como son los anticuerpos monoclonales y nuevos inhibidores de proteasomas con mejores opciones de rescate y con un potencial uso en primera línea. Las estrategias de inmunoterapia van a ser esenciales en las diferentes etapas de la enfermedad y del tratamiento, incluyendo el mantenimiento de la respuesta”.

Acerca de daratumumab

Daratumumab es un fármaco biológico, el primero de su clase, que actúa contra CD38, una proteína de superficie que se expresa considerablemente en las células del mieloma múltiple, con independencia del estadio de la enfermedad.[1]^,[2],[3]

El 28 de abril de 2017, la Comisión Europea (CE) aprobó una ampliación de la autorización de comercialización existente para daratumumab en combinación con lenalidomida y dexametasona, o bortezomib y dexametasona, en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple (MM) que han recibido previamente al menos un tratamiento.[4] La primera aprobación de daratumumab por la CE se recibió el 23 de mayo de 2016.

La CE concedió inicialmente la aprobación condicional a daratumumab como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con MM recidivante o resistente cuyo tratamiento previo hubiese incluido un IP y un inmunomodulador y que hubiesen presentado progresión de la enfermedad con el último tratamiento. Tras la recomendación de la CE, daratumumab en monoterapia ha pasado ahora de la aprobación condicional a la autorización de comercialización completa.⁶

Daratumumab induce la muerte rápida de las células tumorales mediante apoptosis (muerte celular programada)^4,[5] y varios mecanismos de acción inmunitarios, como citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (FCDA).^4,[6],[7].

Daratumumab también ha mostrado efectos inmunomoduladores que contribuyen a la muerte de las células tumorales mediante disminución de un subgrupo de células reguladoras supresoras del sistema inmune, como los linfocitos T reguladores, los linfocitos B reguladores y las células supresoras derivadas de estirpe mieloide.^4,[8]

Daratumumab se está evaluando en un programa de desarrollo clínico integral que incluye cinco estudios en fase 3 en diversos contextos de tratamiento del mieloma múltiple. Están en marcha o se han previsto otros estudios para valorar su potencial en otras enfermedades cancerosas o precancerosas que cursan con la expresión de CD38. Si desea más información, consulte www.clinicaltrials.gov.

Para obtener más información sobre daratumumab, consulte el resumen de las características del producto en https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/32088.

En agosto de 2012, Janssen Biotech, Inc. y Genmab A/S firmaron un contrato que otorgaba a Janssen la licencia en exclusiva para desarrollar, fabricar y comercializar daratumumab en todo el mundo.

Acerca del mieloma múltiple

El mieloma múltiple (MM) es un cáncer hematológico incurable que comienza en la médula ósea y se caracteriza por una proliferación excesiva de las células plasmáticas.[9] El MM es el segundo cáncer hematológico más frecuente, con unos 39.000 casos nuevos registrados en 2012 en todo el mundo.[10] El MM afecta sobre todo a personas mayores de 65 años y es más frecuente en varones que en mujeres.[11] Los datos más recientes de supervivencia a los cinco años correspondientes al periodo 2000-2007 indican que, en Europa, hasta la mitad de los pacientes de nuevo diagnóstico no logra sobrevivir cinco años.[12] Casi el 29 % de los pacientes con MM fallecerá en el año siguiente al diagnóstico.[13]

Aunque el tratamiento puede lograr la remisión, por desgracia, la mayoría de los pacientes acaban experimentando una recaída. Con los tratamientos actualmente disponibles, no se ha conseguido alcanzar la curación en la mayoría de los pacientes. Algunos pacientes con MM están asintomáticos, sin embargo, lo más frecuente es que la enfermedad se diagnostique por la presencia de síntomas como trastornos óseos, recuentos sanguíneos bajos, aumento del calcio, trastornos renales o infecciones.[14] Los pacientes que recaen después de recibir los tratamientos habituales, como IP e inmunomoduladores, tienen un pronóstico desfavorable y disponen de pocas opciones terapéuticas.[15]

Precauciones sobre las declaraciones de futuro

Este comunicado de prensa contiene "declaraciones de futuro" según la definición de la Private Securities Litigation Reform Act de 1995, relativas al potencial de daratumumab y las expectativas de su ulterior desarrollo. Se advierte al lector que no dé por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de futuros acontecimientos. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o se materializaran riesgos o incertidumbres desconocidos, los resultados reales podrían variar considerablemente con respecto a las expectativas y previsiones de Janssen-Cilag International NV, de cualquiera de las otras empresas de Janssen Pharmaceutical Companies o de Johnson & Johnson. Los retos e incertidumbres son, entre otros: las incertidumbres consustanciales al desarrollo de productos, incluidas las incertidumbres sobre el éxito clínico y de la obtención de las aprobaciones reglamentarias; la incertidumbre sobre el éxito comercial; las dificultades y retrasos en la fabricación; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; las amenazas para las patentes; las preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; los cambios de actitud y de los modelos de gastos o preocupación económica de los compradores de productos y servicios sanitarios; las modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 1 de enero de 2017, incluido en el “apartado 1A. Factores de riesgo”, su informe trimestral presentado más recientemente en el formulario 10-Q, incluido bajo el subtítulo “Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro” y en la documentación posterior de la empresa remitida a la Comisión de Bolsa y Valores. Puede consultar copias de esta documentación en internet en www.sec.gov, www.jnj.com o previa petición a Johnson & Johnson. Ninguna de las empresas farmacéuticas de Janssen y Johnson & Johnson se compromete a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

Bibliografía