El congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) que se celebra en Madrid del 8 al 12 de septiembre ha permitido conocer de primera mano las nuevas opciones terapéuticas que van a permitir mejorar la supervivencia en cáncer de pulmón y evitar a los pacientes procedimientos innecesarios.

Dos estudios sobre medicamentos innovadores y otro sobre protocolos de seguimiento, todos ellos presentados en el Congreso ESMO en Madrid, ofrecen nuevas estrategias para mejorar los resultados y simplificar el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), el subtipo más frecuente.

De acuerdo con uno de estos trabajos, el estudio PACIFIC, administrar el fármaco durvalumab como manteniento después del tratamiento con quimioterapia y radioterapia permite mejorar la supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado e inoperable. Se calcula que cerca de un tercio de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico son diagnosticados cuando la enfermedad ya ha alcanzado el estadio III, lo que hace que no sean candidatos a cirugía con intención curativa como único tratamiento sino que precisen tratamientos combinados que incluyen quimioterapia y un tratamiento local –generalmente radioterapia–. El tratamiento estándar con quimioterapia basada en platino más radioterapia ofrece una supervivencia libre de progresión (SLP), es decir, sin nuevas recaídas, de ocho meses aproximadamente y solo el 15% de los pacientes sobrevive cinco años al diagnóstico.

El estudio PACIFIC es el primer ensayo fase III que evalúa la respuesta a un inhibidor de los controles (checkpoint) de los linfocitos en pacientes con este tipo cáncer de pulmón en fase III en los que la enfermedad no ha progresado después de la quimioterapia basada en platino y la radioterapia.

“Hay evidencias científicas de que existe una sinergia entre la radioterapia y los medicamentos basados en inmunoterapia, como los inhibidores PD-L1, que podría incrementar la probabilidad de respuesta; por ese motivo exploramos el impacto de este tipo de fármaco después de la terapia convencional con quimioterapia y radioterapia”, ha declarado el Dr. Luis Paz-Ares, jefe del Servicio de Oncología del Hospital Universitario Doce de Octubre de Madrid.

El estudio PACIFIC comparó el tratamiento con el inhibidor PD-L1 durvalumab con una sustancia inactiva (placebo) en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico inoperable localmente avanzado en fase III que no habían mostrado progresión tras la quimioterapia basada en platino más radioterapia. Este trabajo se está llevando a cabo en 235 hospitales de 26 países, y el Dr. Scott Antonia, del Centro Moffitt de Cáncer (en Florida, Estados Unidos) es su autor principal. Cuenta con 713 pacientes asignados al azar a recibir durvalumab cada dos semanas, o bien placebo durante un periodo de doce meses. Los autores observaron la supervivencia libre de progresión así como la supervivencia global.

Por otra parte, el estudio FLAURA, presentado también en Madrid, sugiere que administrar osimertinib mejora la supervivencia libre de progresión en un 54% cuando se compara con la terapia convencional de primera línea en pacientes con CPNM con mutación en el gen EGFR.

Alrededor del 15% de los pacientes de países occidentales con CPNM presentan estas mutaciones, que son más frecuentes (35%) en la población de países asiáticos. No obstante, a pesar de mostrar altas tasas de respuesta y buenos datos en cuanto a supervivencia libre de progresión, los pacientes acaban desarrollando resistencia a fármacos como erlotinib, gefitinib y afatininb. En la mayor parte de los pacientes, esta resistencia guarda relación con la aparición de una mutación de resistencia llamada T790M.

“Nuestra hipótesis era que un fármaco que actúa sobre las mutaciones de sensibilización de EGFR y la mutación T790M asociada a resistencia al tratamiento arrojaría mejores resultados”, ha explicado el investigador principal del estudio FLAURA, el Dr. Suresh Ramalingam, catedrático de la Universidad de Emory (Atlanta, EEUU).

Un estudio anterior con 60 pacientes había demostrado que la mediana de supervivencia libre de progresión con osimertinib fue de 20,5 meses, casi el doble de la que se consigue con fármacos usados habitualmente en estos pacientes, como son erlotinib,  gefitinibo afatinib. En el estudio FLAURA se analizó la evolución de 556 pacientes.

La Dra. Enriqueta Felip, jefe del Programa Clínico de Tumores Torácicos del Vall d’Hebrón Instituto de Oncología de Barcelona (VHIO), ha comentado para ESMO como investigadora sin relación con el estudio en la rueda de prensa oficial del congreso que “osimertinib reduce la progresión del tumor un 54% en comparación con el tratamiento estándar y prolonga el tiempo hasta la progresión de la enfermedad nueve meses. El fármaco fue bien tolerado por los pacientes del ensayo. Basándonos en estos resultados, osimertinib debería considerarse una nueva opción de tratamiento en primera línea para pacientes con mutaciones en EGFR. Los datos de supervivencia global aún no son definitivos y hay una clara necesidad de mantener el seguimiento para observar si aquellos pacientes tratados con osimertinib tienen una supervivencia más prolongada”.

Seguimiento de pacientes operados

En cuanto a cuál debe ser el protocolo óptimo para seguir la evolución de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico sometidos a una resección quirúrgica completa (cirugía) sigue siendo esquivo al conocerse los resultados del ensayo IFCT-0302. Este trabajo presentado en ESMO 2017 no ha observado cambios respecto a supervivencia global (SG) en pacientes a los que se realizaron pruebas con tomografía computarizada (TAC) como parte del seguimiento cuando se comparaban con las de pacientes en los que no se utilizó esta técnica.

Efectivamente, estos hallazgos sugieren que los escáner, que se llevan a cabo de manera habitual y que muchas guías clínicas recomiendan, podrían no ser necesarios.

“Dado que no hay diferencias entre los grupos observados, se considera que ambos protocolos de seguimiento son aceptables”, ha declarado al respecto la investigadora Virginie Westel, del Hospital Universitario Regional Jean Minjoz Besançon (Francia). “Un abordaje conservador consistiría en realizar una TAC (tomogragia axial computarizada) al año, que podría resultar de interés a largo plazo. No obstante, es posible que hacer la prueba cada seis meses sea una estrategia carente de valor en los dos años siguientes a la intervención quirúrgica”, ha añadido.

Este planteamiento es divergente respecto a la práctica clínica habitual, ya que la mayor parte de las sociedades científicas y guías (2) recomiendan que las consultas de seguimiento de estos pacientes incluyan una TAC torácica  cada tres o seis meses durante los dos años que siguen a la cirugía.

En este estudio multicéntrico se incluyeron 1.775 pacientes con CPNM estadios I-II y IIIA sometidos a resección completa que cumplieron el régimen de visitas de seguimiento cada seis meses durante los dos años siguientes a la intervención, y una vez al año hasta cumplir los cinco años desde el procedimiento.

Los pacientes se asignaron al azar a un seguimiento que incluía examen clínico y  radiografía de tórax, o bien a un protocolo experimental que añadía una TAC   torácico/abdominal y una broncoscopia (opcional en casos de adenocarcinoma).

Con una mediana de seguimiento de ocho años y diez meses, la supervivencia global (SG) no dio muestras de diferencias significativas entre esos grupos (tasa de riesgo [HR] 0,95, 95% CI: 0,82-1,09; p=0,37), con una mediana de 99,7 meses en el grupo de control y 123,6 meses en el grupo de intervención o experimental.

Las tasas de supervivencia libre de enfermedad a los tres años también fueron similares, de 63,3% y 60,2% respectivamente; así como la SG a los ocho años, de 51,7% y 54,6%, respectivamente.

La Dra. Floriana Morgillo, portavoz de ESMO y miembro de la Universidad de Campania Luigi Vannvitelly de Nápoles (Italia), ha declarado que si bien el estudio no demuestra que haya un beneficio significativo asociado con el empleo de seguimiento basado en TAC, la tendencia a una mejor supervivencia en el grupo sometido a TAC sugiere que una observación a más largo plazo podría acabar mostrando un beneficio de recurrir a esta estrategia.

Entre tanto, la experta ha añadido que el seguimiento con TAC sigue siendo una opción adecuada por su potencial impacto en tumores secundarios. “Una proporción significativa de pacientes con CPNM en fase precoz desarrolla tumores secundarios entre el segundo y el cuarto año tras la resección quirúrgica, y su detección precoz mediante seguimento con escáner más allá de los dos años siguientes a la operación podría abrir la puerta a tratamientos curativos”, ha añadido la especialista, con la advertencia adicional de que los pacientes deben ser informados sobre la exposición a radiación derivada del empleo de esta prueba de imagen.

Dr. Luis Paz-Ares, jefe del Servicio de Oncología del Hospital Universitario Doce de Octubre de Madrid.

Referencias

1 Abstract 1273O ‘Results of the phase III IFCT-0302 trial assessing minimal versus CT-scan-based follow-up for completely resected non-small cell lung cancer (NSCLC)’ será resentado por la Dra. Virginie Westeel durante el Simposio presidencial el sábado 9 de septiembre 2017, 16:30 to 18:00 (CEST) en el Auditorio Madrid .

2 ESMO guidelines for Early-Stage and Locally Advanced (Non Metastatic) Non-Small Cell Lung Cancer

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Abstract LBA1_PR ‘PACIFIC: A double-blind, placebo-controlled Phase III study of durvalumab after chemoradiation therapy (CRT) in patients with Stage III, locally advanced, unresectable NSCLC’ 

L. Paz-Ares1, A. Villegas2, D. Daniel3, D.V. Baz4, S. Murakami5, R. Hui6, T. Yokoi7, A. Chiappori8, K.H. Lee9, M. de Wit10, B.C. Cho11, M. Bourhaba12, X. Quantin13, T. Tokito14, T. Mekhail15, D. Planchard16, H. Jiang17, Y. Huang17, P.A. Dennis17, M. Özgüroğlu18 1Medical Oncology, Hospital Universitario 12 de Octubre, CiberOnc, Universidad Complutense and CNIO, Madrid, Spain, 2Medical Oncology, Florida Cancer Specialists, Fleming Island, FL, USA, 3Sarah Cannon Research Institute, Tennessee Oncology, Chattanooga, TN, USA, 4Medical Oncology, Hospital Universitario Virgen Macarena, Seville, Spain, 5Thoracic Oncology, Kanagawa Cancer Center, Yokohama, Japan, 6Medical Oncology, Westmead Hospital and the University of Sydney, Sydney, Australia, 7Thoracic oncology, Kansai Medical University Hospital, Hirakata, Japan, 8Medical Oncology, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, FL, USA, 9Internal Medicine, Chungbuk National University Hospital, Chungbuk National University College of Medicine, Cheongju, Korea, Republic of, 10Hematology and Oncology, Vivantes Klinikum Neukoelln, Berlin, Germany, 11Internal Medicine, Yonsei Cancer Center, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea, Republic of, 12Medical Oncology, Centre Hospitalier Universitaire de Liège, Liège, Belgium, 13Medical Oncology, CHU Montpellier and ICM Val d'Aurelle, Montpellier, France, 14Internal Medicine, Kurume University Hospital, Kurume, Japan, 15Hematology and Medical Oncology, Florida Hospital Cancer Institute, Orlando, FL, USA, 16Medical Oncology, Gustave Roussy, Villejuif, France, 17Immuno-oncology, AstraZeneca, Gaithersburg, MD, USA, 18Internal Medicine, Istanbul University Cerrahpasa School of Medicine, Istanbul, Turkey 

Background: Most patients (pts) with locally advanced, unresectable non-small cell lung cancer (NSCLC) p­­rogress despite concurrent chemoradiation therapy (cCRT). Here we report interim results from a global, www.esmo.org 4-4 

Phase 3 study (NCT02125461) of the anti-PD-L1 durvalumab as consolidation therapy in Stage III pts without progression following platinum-based cCRT. 

Methods: Pts with a WHO performance status 0/1 (any PD-L1 status) who received ≥2 cycles of platinum-based cCRT without progression were randomized (2:1) 1–42 days post-cCRT to receive durvalumab 10 mg/kg IV Q2W or placebo for up to 12 months, stratified by age, sex, and smoking history. Co-primary endpoints were progression-free survival (PFS; blinded independent central review, RECIST v1.1) and overall survival (OS). Secondary endpoints included 12- and 18-month PFS rates, objective response rate (ORR), duration of response (DoR), time to death or distant metastasis (TTDM) and safety. 

Results: Between May 2014 and April 2016, 713 pts were randomized of whom 709 received consolidated treatment (durvalumab, n=473; placebo, n=236). Baseline characteristics were well balanced. As of Feb 13, 2017 (data cutoff), median follow-up was 14.5 months. Median PFS from randomization was significantly longer with durvalumab (16.8 months, 95% CI, 13.0–18.1) versus placebo (5.6 months, 95% CI, 4.6–7.8; stratified HR 0.52, 95% CI, 0.42–0.65; P<0.0001). 12- and 18-month PFS rates were 55.9% versus 35.3% and 44.2% versus 27.0%, respectively. ORR was higher (28.4% vs 16.0%; P<0.001) and median DoR was longer (not reached vs 13.8 months) with durvalumab consolidation therapy. Median TTDM was longer with durvalumab (23.2 vs 14.6 months; stratified HR 0.52, 95% CI, 0.39–0.69; P<0.0001). OS data were immature at the time of interim PFS analysis. Comparing durvalumab with placebo, grade 3/4 adverse events (AEs) occurred in 32.0% and 27.8%; most common was pneumonia (4.4% vs 4.3%). 15.4% and 9.8% discontinued due to AEs. 

Conclusions: Durvalumab demonstrated significant and clinically meaningful improvement in PFS, which was supported by secondary endpoints, and was well tolerated. Durvalumab is a promising therapeutic option in this setting. 

Clinical trial identification: NCT02125461 (April 25, 2014) 

Legal entity responsible for the study: AstraZeneca 

Abstract LBA2_PR ‘Osimertinib vs standard of care (SoC) EGFR-TKI as first-line therapy in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC: FLAURA’ 

S. Ramalingam1, T. Reungwetwattana2, B. Chewaskulyong3, A. Dechaphunkul4, K.H. Lee5, F. Imamura6, N. Nogami7, Y. Ohe8, Y. Cheng9, B.C. Cho10, E.K. Cho11, J.F. Vansteenkiste12, P.J. Voon13, C. Zhou14, J. Gray15, R. Hodge16, Y. Rukazenkov17, J-C. Soria18 1Winship Cancer Institute, Emory University, Atlanta, GA, USA, 2Faculty of Medicine, Ramathibodi Hospital, Mahidol University, Bangkok, Thailand, 3Oncology Unit, Department of Medicine, Chiang Mai University, Chiang Mai, Thailand, 4Internal Medicine, Division of Medical Oncology, Prince of Songkla University, Hat-Yai, Thailand, 5Division of Medical Oncology, Chungbuk National University Hospital, Chungbuk National University College of Medicine, Cheongju, Republic of Korea, 6Department of Thoracic Oncology, Osaka International Cancer Institute, Osaka, Japan, 7Department of Thoracic Oncology, National Hospital Organization Shikoku Cancer Center, Matsuyama, Japan, 8Department of Internal Medicine, National Cancer Center Hospital, Tokyo, Japan, 9Medical Oncology, Jilin Cancer Hospital, Jilin, China, 10Division of Medical Oncology, Department of Internal Medicine, Yonsei Cancer Center, Yonsei University College of Medicine, Yonsei, Republic of Korea, 11Division of Hematology and Oncology, Department of Internal Medicine, Gachon University Gil Medical Center, Inchon, Republic of Korea, 12Respiratory Oncology Unit (Pulmonology), University Hospital KU Leuven, Leuven, Belgium, 13Radiotherapy and Oncology, Hospital Umum Sarawak, Kuching, Malaysia, 14Department of Oncology, Shanghai Pulmonary Hospital, Tongji University, Shanghai, China, 15Department of Thoracic Oncology, H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, FL, USA, 16Biostatistics and Informatics, AstraZeneca, Cambridge, UK, 17Research and Development, AstraZeneca, Cambridge, UK, 18Department of Drug Development, Gustave Roussy Cancer Campus and University Paris-Sud, Villejuif, France 

Background: Osimertinib is a third-generation, CNS-active EGFR-TKI that potently and selectively inhibits both EGFRm and EGFR T790M resistance mutations. Pre- and early clinical data suggest osimertinib may also be effective as initial therapy for EGFRm advanced NSCLC. FLAURA (NCT02296125) is a PhIII, double-blind, randomised study assessing efficacy and safety of osimertinib vs SoC EGFR-TKI in first-line pts with EGFRm advanced NSCLC. 

Methods: Eligible pts: ≥18 years, no prior EGFR-TKI/systemic anti-cancer therapy for advanced disease, with Ex19del/L858R EGFRm advanced NSCLC. Neurologically stable pts with CNS mets were allowed, provided definitive treatment/steroids were completed for ≥2 weeks. Pts were randomised 1:1 to osimertinib 80 mg once daily (qd) orally (po) or SoC EGFR-TKI (gefitinib 250 mg or erlotinib 150 mg qd po), stratified by mutation status (Ex19del/L858R) and race (Asian/non-Asian). Primary endpoint: progression-free survival (PFS) by RECIST v1.1, by investigator. Data cut-off: 12 June 2017. www.esmo.org 4-5 

Abstract 1273O ‘RESULTS OF THE PHASE III IFCT-0302 TRIAL ASSESSING MINIMAL VERSUS CT-SCAN-BASED FOLLOW-UP FOR COMPLETELY RESECTED NON-SMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC)’

V. Westeel1, F. Barlesi2, P. Foucher3, J.-J. Lafitte4, J. Domas5, P. Girard6, J. Tredaniel7, M. Wislez8, P. Dumont9, E. Quoix10, O. Raffy11, D. Braun12, M. Derollez13, F. Goupil14, J. Hermann15, E. Devin16, E. Pichon17, J.-P. Gury18, F. Morin19, P.-J. Souquet20
1Pneumology, CHRU Jean Minjoz, Besançon/FRANCE, 2Multidisciplinary Oncology & Therapeutic Innovations, Aix Marseille University, Marseille/FRANCE, 3Pneumologie, CHU Le Bocage (Dijon), Dijon/FRANCE, 4Pneumologie, CHRU Lille - Hôpital Calmette, Lille/FRANCE, 5Pneumologie, Centre Catalan d'Oncologie Clinique St. Pierre, Perpignan/FRANCE, 6Pneumologie, Institut Mutualiste Montsouris, Paris/FRANCE, 7Pneumologie, Hopital St. Joseph, Paris/FRANCE, 8Pneumology, Tenon University Hospital, Paris/FRANCE, 9Pneumologie, Centre Hospitalier, Chauny/FRANCE, 10Service De Pneumologie - Pôle De Pathologie Thoracique, NHC, CHU Strasbourg, Strasbourg/FRANCE, 11Pneumologie, Centre Hospitalier, Chartres/FRANCE, 12Pneumologie, Cabinet, Briey/FRANCE, 13Pneumologie, Clinique de Val de Sambre, Maubeuge/FRANCE, 14Pneumologie, Centre Hospitalier, Le Mans/FRANCE, 15Pneumologie, HPMetz - Hôpital Robert Schuman, Metz/FRANCE, 16Pneumologie, CHI EureSeine - Evreux, Evreux/FRANCE, 17Pneumologie, CHRU Bretonneau, Tours/FRANCE, 18Pneumologie, Centre Hospitalier, Vesoul/FRANCE, 19Clinical Research Unit, French Cooperative Thoracic Intergroup, Paris/FRANCE, 20Department Of Pneumology, Centre Hospitalier Lyon Sud, Pierre Bénite/FRANCE

Background: Several guidelines recommend a follow-up based on clinic visits and chest CT-scans for completely resected NSCLC. However, evidence to support these recommendations is poor, in the absence of randomized data. The IFCT-0302 trial is a randomized multicenter trial which compared 2 follow-up programs for completely resected stage pI, II, IIIA and T4 (pulmonary nodules in the same lobe) N0-2 NSCLC (TNM 6th edition).

Methods: In the control arm (arm 1), follow-up consisted of clinical examination and Chest X-ray (CXR). In the experimental arm (arm 2), patients underwent clinical examination, CXR, thoraco-abdominal CT-scan (CT) plus bronchoscopy (optional for adenocarcinomas). In both arms, procedures were repeated every 6 months after randomization during the first 2 years, and yearly until 5 years. Supplementary procedures were allowed in case of symptoms. The primary endpoint was overall survival (OS).

Results: Between January 2005 and November 2012, 1775 patients were randomized (arm 1: 888; arm 2: 887). Patient characteristics were well-balanced between the two arms : males 76.3%, median age 63 years (range: 34-88), squamous and large cell carcinomas 39.5%, stage I 68.1%, stage II 13.7%, stage III 18.3%, lobectomy or bilobectomy 86.6%, pre- and/or post-operative radiotherapy 8.7%, and pre- and/or post-operative chemotherapy 45%. Median follow-up was 8.7 yrs (95% CI: 8.5-9). OS was not significantly different between arms (HR=0.92, 95% CI: 0.8-1.07; p=0.27). Median OS was 8.2 yrs (95% CI: 7.4-9.6) and 10.3 yrs (95% CI: 8.5-not reached) in arms 1 and 2, respectively. Three-year disease-free survival rates were 63.3% (95%CI: 60.2%-66.5%), and 60.2% (95% CI: 57.0%-63.4%), respectively. Eight-year OS rates were 51.1% (95% CI: 47.2%-55.1%) and 55.6% (95% CI: 51.7%-59.4%) respectively.

Conclusions: The IFCT-0302 trial is the first randomized study of follow-up in resected NSCLC. The primary endpoint was not met. A longer follow-up is necessary not to miss a potential long-term OS benefit of CT-scan-based surveillance.

Clinical trial identification: NCT00198341

Keywords: resectable, follow-up, non-small cell lung cancer (NSCLC)

Funding: Ministère de la Santé (PHRC), Fondation de France, Laboratoire Lilly

Fuente: Berbés Asociados