Novartis ha anunciado hoy los resultados de un estudio de Fase III de 870 pacientes con melanoma estadio III con mutación en BRAF V600E/K tratada con la combinación de Tafinlar® (dabrafenib) + Mekinist® (trametinib) tras extirpación quirúrgica completa1. Los hallazgos del estudio COMBI-AD, que cumplieron su objetivo primario, alcanzaron una reducción estadísticamente significativa del 53% del riesgo de muerte o recurrencia en pacientes tratados con la terapia de combinación BRAF y el inhibidor de MEK frente al placebo (HR [razón de riesgo]: 0,47 [IC (intervalo de confianza) 95%: 0,39-0,58]; mediana no alcanzada vs 16,6 meses, respectivamente; p<0,001), sin comunicarse nuevas señales de seguridad1. Los resultados del estudio se presentarán hoy durante el Simposio Presidencial en el Congreso de la European Society for Medical Oncology (ESMO) en Madrid (Abstract nº LBA6) y se publicaron simultáneamente en The New England Journal of Medicine1,2.

“La eficacia y tolerabilidad de Tafinlar en combinación con Mekinist observada en el estudio representan un importante paso adelante en el tratamiento del melanoma estadio III con mutación en BRAF V600E/K”, apuntó el investigador principal, Axel Hauschild, MD, PhD y Profesor de Dermatología del Hospital Universitario Schleswig-Holstein, en Kiel, Alemania. “Estos resultados sin precedentes confirman que la terapia de combinación dirigida tiene potencial para transformar el tratamiento adyuvante estándar en melanoma”.

“Aunque la cirugía es una opción curativa para la mayoría de los pacientes con melanoma localizado, es necesario mejorar el tratamiento de los pacientes; especialmente para el estadio III de la enfermedad, que conlleva un mayor riesgo de recaída y muerte tras la extirpación”, apuntó Vas Narasimhan, Director Global de Desarrollo de Medicamentos y Director Médico de Novartis. “Los datos de los resultados de COMBI-AD indican una importante necesidad no cubierta en pacientes con melanoma estadio III. Estamos deseando hablar de los resultados con las autoridades reglamentarias de todo el mundo”.

El estudio COMBI-AD evaluó Tafinlar + Mekinist en pacientes con melanoma estadio III con mutación en BRAF V600E/K sin terapia antitumoral previa, aleatorizados antes de 12 semanas tras la extirpación quirúrgica completa. Los pacientes recibieron la combinación de Tafinlar (150 mg dos veces al día) y Mekinist (2 mg una vez al día) (n = 438) o placebos equivalentes (n = 432)1. Tras una mediana de seguimiento de 2,8 años, el objetivo primario se cumplió, ya que la terapia de combinación redujo significativamente el riesgo de recurrencia de la enfermedad o muerte un 53% frente al placebo (HR: 0,47 [IC 95%: 0,39-0,58]; mediana no alcanzada frente a 16,6 meses, respectivamente; p<0,001)1. Se observó un beneficio de la combinación en la supervivencia libre de recaídas en todos los subgrupos de pacientes, incluyendo estadio III A, B y C. La SLR estimada para uno, dos y tres años fue consistentemente mayor que la del placebo (un año: 88% vs 56%; dos años: 67% vs 44%; tres años: 58% vs 39%)1. El grupo del tratamiento de combinación también experimentó una mejoría en el objetivo clave secundario de SG (HR: 0,57 [IC 95%: 0,42-0,79] p=0,0006, que no superó el límite del análisis provisional predefinido de p=0,000019 para tener relevancia estadística). Otros objetivos secundarios donde la combinación demostró un beneficio clínicamente significativo son la SLMD (HR: 0,51 [IC 95%: 0,40-0,65]) y la FFR (HR: 0,47 [IC 95%: 0,39-0,57])1.

Los acontecimientos adversos (AA) fueron consistentes con otros estudios de Tafinlar + Mekinist y no se observaron nuevas señales de seguridad1. De los pacientes tratados con la combinación, el 97% experimentó AA; el 41% tuvo AA de Grado 3/4 y el 26% tuvo AA que provocaron la interrupción del tratamiento (vs 88%, 14% y 3%, respectivamente, con el placebo)1.

En un estudio individual, Novartis presentó los resultados de Fase II de BRF113928, que demostró su eficacia en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico con mutación en BRAF V600E sin terapia sistémica previa para enfermedad metastásica tras ser tratados con la combinación de Tafinlar + Mekinist (abstract nº LBA51)3. En los 36 pacientes no tratados previamente que recibieron 150 mg de Tafinlar dos veces al día y 2 mg de Mekinist una vez al día, la tasa de respuesta global (TRG) fue del 64% (IC 95%: 46%-79%). Tras una mediana de seguimiento de 15,9 meses, la mediana de duración de la respuesta (DoR) fue de 10,4 meses (IC 95%: 8,3-17,9 meses) y la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 10,9 meses (IC 95%: 7,0-16,6 meses)3. La mediana de la SG fue de 24,6 meses (IC 95%: 12,3 meses-no estimable) y la tasa de SG a dos años fue del 51% (IC 95%: 33-67%) 3. Los resultados del estudio se publicaron simultáneamente en The Lancet Oncology4.

Los hallazgos del estudio demostraron actividad antitumoral clínicamente significativa en pacientes que no habían recibido terapia sistémica previa y en pacientes que habían recibido al menos una quimioterapia con platino para CPNM metastásico, confirmando las últimas aprobaciones de la Comisión Europea (CE) y la Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU.

Los AA más comunes (incidencia >20%) fueron pirexia, fatiga, náuseas, vómitos, diarrea, piel seca, inapetencia, edema, sarpullido, escalofríos, hemorragia, tos y disnea.

En la reunión también se presentaron otros posters y presentaciones orales relacionadas con el uso en investigación de Tafinlar y Mekinist en melanoma, incluyendo:

• Un estudio de fase II de Dabrafenib + Trametinib (D+T) neoadyuvante para melanoma operable estadio IIIB/C con mutación BRAF V600 [Abstract nº 1220PD]

• Actualización de la eficacia y seguridad a cinco años de METRIC: Trametinib vs Quimioterapia en pacientes con melanoma avanzado o metastásico con mutación en BRAF V600E/K [Abstract nº 1226PD]

• Un estudio de Fase III aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo comparando la combinación de PDR001 + Dabrafenib + Trametinib vs Placebo + Dabrafenib + Trametinib en pacientes no tratados previamente con melanoma inoperable o metastásico con mutación en BRAF V600 (COMBI-i) [Abstract nº 1259TiP]

• Actualización de KEYNOTE-022: estudio de fase I de Pembrolizumab (pembro) en primera línea más Dabrafenib (D) y Trametinib (T) para melanoma avanzado con mutación en BRAF [Abstract nº 1216O]

• Un estudio de fase II aleatorizado y abierto de Pembrolizumab neoadyuvante con/sin Dabrafenib y Trametinib (D+T) en melanoma operable con mutación en BRAF V600 estadio IIIB/C/D (ensayo NeoTrio) [Abstract nº 1256TiP]

• Combinación de Dabrafenib y Trametinib en pacientes de la práctica clínica incluyendo metástasis cerebral: la experiencia francesa en el MelBase [Abstract nº 1255P]

Acerca del estudio COMBI-AD

El estudio COMBI-AD es un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo de Fase III e incluyó a un total de 870 pacientes con melanoma con mutación en BRAF V600E/K estadio III que ya se habían sometido a una extirpación quirúrgica completa. Los pacientes fueron tratados durante 12 meses y estratificados en función de las mutaciones en BRAF (V600E vs V600K) y el estadio (IIIA vs IIIB vs IIIC).

El objetivo primario era la SLR. Los objetivos secundarios incluían la SG, la SLMD, la FFR y la seguridad.

Acerca del melanoma

Cada año se diagnostican unos 200.000 casos nuevos de melanoma en el mundo y alrededor de la mitad tienen mutaciones de BRAF. Las pruebas genéticas pueden determinar si un tumor tiene una mutación de BRAF5,6. Los pacientes sometidos a tratamiento quirúrgico para el melanoma podrían tener un riesgo elevado de recurrencia, ya que las células del melanoma pueden permanecer en el organismo tras la cirugía7. La terapia adyuvante sería recomendable para pacientes con un melanoma de alto riesgo para reducir el riesgo de reaparición del melanoma7.

Acerca de la combinación Tafinlar y Mekinist

El uso combinado de Tafinlar + Mekinist en pacientes con melanoma inoperable o metastásico con mutación de BRAF V600E/K ha sido aprobado en EE.UU., la Unión Europea, Australia, Canadá y en otros países.

El uso combinado de Tafinlar + Mekinist ha sido también aprobado para el tratamiento del cáncer de pulmón no célula pequeña (CPNCP) con mutación de BRAF V600E en los EE.UU. y para el tratamiento del CPNCP avanzado con mutación BRAF V600 en la UE.

Tafinlar y Mekinist actúan sobre diferentes quinasas BRAF y MEK, respectivamente) dentro de la familia de quinasas serina/treonina en la vía de RAS/RAF/MEK/ERK, que está implicada en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) y el melanoma, entre otros cánceres. Se ha demostrado que la combinación de Mekinist con Tafinlar ralentiza el crecimiento tumoral en mayor medida, comparado con cada fármaco en solitario. La combinación de Tafinlar y Mekinist se está investigando actualmente en un programa de ensayos clínicos en marcha que abarca diversos tipos de tumores realizado en centros investigadores de todo el mundo.

El perfil de seguridad y eficacia de la combinación de Tafinlar y Mekinist aún no se ha establecido fuera de las indicaciones aprobadas.

Tafinlar y Mekinist también están indicados como agentes en monoterapia en más de 60 países de todo el mundo, incluyendo a EE.UU. y la UE, para tratar a pacientes con melanoma inoperable o metastásico con mutación de BRAF V600.

Información de seguridad importante sobre la combinación de Tafinlar y Mekinist

La combinación de Tafinlar + Mekinist puede provocar efectos secundarios graves.

Tafinlar en combinación con Mekinist se usa únicamente para el tratamiento del melanoma con un cambio (mutación) en el gen BRAF; por tanto, los médicos deben evaluar a los pacientes antes del tratamiento, ya que los pacientes sin mutación en BRAF y con mutación en RAS pueden estar en riesgo de aumentar la proliferación celular en presencia de un inhibidor de BRAF.

Los médicos deben también considerar otras opciones de tratamiento para sus pacientes si han sido tratados con un inhibidor de BRAF como único agente, ya que los escasos datos disponibles han demostrado que la eficacia de Tafinlar y Mekinist es menor en estos pacientes.

Cuando se usa Tafinlar en combinación con Mekinist, o cuando se administra Tafinlar como monoterapia puede provocar nuevos cánceres (tanto de piel como de otro tipo). Es preciso informar a los pacientes que deben informar a su médico de inmediato si detectan nuevas lesiones, cambios en las lesiones existentes en la piel o ante signos y síntomas de otras neoplasias.

Tafinlar combinado con Mekinist, o Mekinist solo, puede incrementar la incidencia y gravedad del sangrado y, en algunos casos, provocar la muerte. Es preciso informar a los pacientes de que deben contactar con su médico para obtener atención médica inmediata si padecen dolor de cabeza, mareo o debilidad, si tosen sangre o coágulos, si vomitan sangre o su vómito tiene apariencia de “grano de café”, hacen heces rojas o negras con aspecto de alquitrán o ante cualquier signo inusual de sangrado.

Tafinlar combinado con Mekinist, o cada fármaco por separado, puede provocar problemas oculares graves que pueden causar ceguera. Es preciso informar a los pacientes que deben contactar con su médico de inmediato si detectan alguno de estos síntomas de problemas oculares: vista borrosa, pérdida de visión u otros cambios en la vista, ver puntos de colores o halos (bordes borrosos alrededor de los objetos) y dolor ocular, inflamación o enrojecimiento ocular.

Tafinlar combinado con Mekinist, o Tafinlar solo, puede provocar fiebre, que podría ser grave. Durante la administración de Tafinlar en combinación con Mekinist se puede producir fiebre con mayor frecuencia o presentarse con mayor gravedad. En algunos casos, los escalofríos o temblores, pérdida elevada de líquidos (deshidratación), tensión arterial baja, mareo o problemas renales pueden aparecer con la fiebre. Es preciso informar a los pacientes de que deben contactar con su médico de inmediato si tienen fiebre que supere los 38,5oC (101,3oF) durante la administración de Tafinlar.

Tafinlar en combinación con Mekinist, o Mekanist solo, puede afectar a la forma en la que el corazón bombea la sangre. Es preciso comprobar la función cardíaca del paciente antes y durante el tratamiento. Es preciso informar a los pacientes que deben contactar con su médico de inmediato si detectan alguno de los siguientes síntomas o síntomas de problemas cardíacos: sentir un martilleo o aceleración en el corazón, dificultad para respirar, tobillos y pies inflamados, o sensación de mareo.

Tafinlar combinado con Mekinist, o Tafinlar solo, puede provocar una función renal anormal o una inflamación del riñón. La función renal anormal puede aparecer con mayor frecuencia en pacientes con fiebre o una pérdida de líquidos excesiva. Es preciso informar a los pacientes que deben contactar con su médico de inmediato si tienen fiebre que supere los 38,5oC (101,3oF), una disminución de la cantidad de orina, cansancio, pérdida de apetito o malestar en la parte inferior del abdomen o la espalda. Tafinlar no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal (definida como creatinina >1,5 x LSN) por lo que se debe actuar con prudencia en estos casos.

Tafinlar combinado con Mekinist, o Mekinist solo, puede provocar anomalías en la función hepática. El paciente puede sentir cansancio, pérdida de apetito, piel amarillenta, color oscuro de la orina o malestar en el abdomen. La anomalía en la función hepática se debe evaluar mediante pruebas sanguíneas en laboratorio. Los pacientes deben contactar con su médico si experimentan alguno de estos síntomas. La administración de Tafinlar o Mekinist se debe realizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada/severa.

Se han documentado aumentos de la presión arterial asociados a la administración de Mekinist en combinación con Tafinlar, o con Mekinist solo, en pacientes con o sin hipertensión previa. Es preciso informar a los pacientes en cómo monitorizar la presión arterial durante el tratamiento con Mekinist y controlar una posible hipertensión con la terapia habitual, según proceda.

Tafinlar combinado con Mekinist, o Mekinist solo, puede provocar inflamación de los tejidos pulmonares. Los pacientes deben comunicar a su médico si experimentan nuevos síntomas o empeoramiento de síntomas pulmonares o problemas respiratorios, como dificultad para respirar o tos.

Las erupciones son un efecto secundario común de Tafinlar combinado con Mekinist, o con Mekanist solo. Tafinlar en combinación con Mekinist, o Mekinist solo, también puede provocar otras reacciones dérmicas. En algunos casos, dichas erupciones y otras reacciones cutáneas pueden ser graves y requerir tratamiento hospitalario. Es preciso informar a los pacientes que deben contactar su médico si notan alguno de los siguientes síntomas: erupción cutánea molesta o persistente, acné, enrojecimiento, inflamación, descamación o sensibilidad en manos o pies y enrojecimiento cutáneo.

Tafinlar combinado con Mekinist, o Mekinist solo, puede provocar ruptura muscular, una afección denominada rabdomiolisis. Los pacientes que experimenten dolor muscular, sensibilidad, debilidad o inflamación muscular, deben contactar con su médico de inmediato.

Tafinlar en combinación con Mekinist, o Tafinlar solo, raramente puede causar frecuencia una inflamación del páncreas (pancreatitis). Los pacientes deben ser explorados rápidamente en caso de experimentar dolor abdominal inexplicable y deben ser estrechamente monitorizados en caso de reiniciar la administración de Tafinlar después de un episodio anterior de pancreatitis.

Tafinlar, en combinación con Mekinist, o Mekinist solo, puede provocar la formación de coágulos en brazos o piernas que pueden desplazarse hasta los pulmones, provocando la muerte. Es preciso informar a los pacientes que deben buscar atención médica de inmediato si sufren alguno de los siguientes síntomas: dolor de pecho, falta de aliento de forma súbita o problemas para respirar, dolor en las piernas con o sin hinchazón, hinchazón de brazos o piernas, o brazos o piernas fríos o pálidos.

Mekinist, solo o en combinación con Tafinlar, puede aumentar el riesgo de desarrollar orificios en el estómago o el intestino (perforación gastrointestinal). El tratamiento con Mekinist solo o en combinación con Tafinlar se debe utilizar con precaución en pacientes con factores de riesgo de perforación gastrointestinal, incluyendo el uso concomitante de medicaciones con un riesgo conocido de perforación gastrointestinal.

Tafinlar y Mekinist pueden causar ambos daño en el feto cuando se administran a una mujer embarazada. Tafinlar también puede provocar la inefectividad de los anticonceptivos hormonales.

Los efectos secundarios más comunes de la combinación de Tafinlar y Mekinist son fiebre, náuseas, diarrea, cansancio, escalofríos, dolor de cabeza, vómitos, dolor en las articulaciones, hipertensión, erupciones y tos. La incidencia y gravedad de la fiebre aumentan cuando se utiliza Mekinist en combinación con Tafinlar.

Los pacientes deben informar a su médico de cualquier efecto secundario que les moleste o persista. Éstos no son todos los efectos secundarios posibles de la combinación de Tafinlar y Mekinist. Para más información, los pacientes deben consultar a su médico o farmacéutico.

Los pacientes deben tomar la combinación de Tafinlar y Mekinist siguiendo exactamente las instrucciones de su médico. Los pacientes no deben cambiar la dosis ni dejar de tomar la combinación de Tafinlar y Mekinist, a menos que su médico se lo indique. Mekinist sólo debe tomarse una vez al día (por la mañana o por la noche, al mismo tiempo que Tafinlar). La primera y segunda dosis de Tafinlar debe tomarse con un intervalo de unas 12 horas. Los pacientes deben tomar Tafinlar y Mekinist al menos 1 hora antes ó 2 horas después de comer. Si olvida tomar alguna dosis de Tafinlar, debe tomarla al menos 6 horas antes de la próxima dosis de Tafinlar. No abra, apriete ni rompa las cápsulas de Tafinlar. Si olvida tomar alguna dosis de Mekinist, debe tomarla al menos 12 horas antes de la próxima dosis de Mekinist.

Por favor, consulte la información de prescripción completa de Tafinlar y Mekinist.

Este comunicado contiene ciertas informaciones anticipadas sobre el futuro, concernientes al negocio de la Compañía. Hay factores que pueden modificar los resultados actuales.

Referencias

1. Hauschild A, Santinami M, Long GV, et al. COMBI-AD: Adjuvant Dabrafenib (D) Plus Trametinib (T) for Resected Stage III BRAF V600E/K–Mutant Melanoma. Abstract #LBA6. 2017 European Society of Medical Oncology (ESMO), September 8-12, 2017, Madrid, Spain.

2. Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant Dabrafenib Plus Trametinib for Stage III BRAF V600E/K–Mutant Melanoma. New England Journal of Medicine. 2017.

3. Planchard D, Smit EF, Groen HJM, et al. Phase 2 Trial (BRF113928) of Dabrafenib (D) Plus Trametinib (T) in Patients (pts) With Previously Untreated BRAF V600E–Mutant Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Abstract #LBA51. 2017 European Society of Medical Oncology (ESMO), September 8-12, 2017, Madrid, Spain.

4. Planchard D, Smit EF, Groen HJM, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF V600E–mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. The Lancet Oncology. 2017.

5. Melanoma Skin Cancer. American Cancer Society. Available at: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003120-pdf.pdf. Accessed May 31, 2017.

6. Heinzerling L, Kuhnapfel S, Meckbach D. Rare BRAF mutations in melanoma patients: implications for molecular testing in clinical practice. British Journal of Cancer. 2013.

7. Melanoma Research Alliance. Adjuvant Therapy. Available at

http://www.curemelanoma.org/about-melanoma/melanoma-treatment/adjuvant-therapy/. Accessed July 7, 2017.

 

Fuente: Tinkle