GSK ha anunciado la publicación de los resultados completos de los estudios fase III de mepolizumab en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Los datos del programa de desarrollo clínico mostraron que con mepolizumab como tratamiento de pacientes con EPOC eosinofílica, además de con el tratamiento recomendado por las guías, se reducían las exacerbaciones en estos pacientes difíciles de tratar. Considerando los datos completos, las reuniones mantenidas con expertos externos y la necesidad médica no cubiertas en esta población de pacientes, se ha previsto la presentación para registro del fármaco para 2017. Mepolizumab no está aprobado en ningún país del mundo para el tratamiento de la EPOC.

Los resultados de los estudios METREX y METREO, junto con los datos de un metanálisis previamente especificado que combina ambos estudios, se han publicado en el New England Journal of Medicine (NEJM) y se han presentado simultáneamente en el congreso de la European Society of Respiratory (ERS) de este año.

Los estudios se diseñaron para evaluar la eficacia y seguridad de mepolizumab como terapia añadida para la reducción de exacerbaciones moderadas y graves de la EPOC en pacientes con alto riesgo de exacerbaciones y para identificar qué pacientes con EPOC son los que tienen más probabilidades de responder al tratamiento utilizando como biomarcador los eosinófilos en sangre (un tipo de glóbulo blanco que se sabe que interviene en algunas enfermedades inflamatorias). Además, METREO investigó la eficacia y seguridad en diferentes dosis de mepolizumab. Los pacientes incluidos en los estudios tenían antecedentes de exacerbaciones frecuentes, a pesar de recibir los tratamientos de referencia óptimos y la mayoría de los pacientes se clasificaron en el Estadio D, es decir, pacientes con la enfermedad más avanzada, de acuerdo con las directrices de la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) para EPOC.

En general, los pacientes con EPOC con recuentos de eosinófilos sanguíneos de >150 células/µl al inicio del estudio o >300 células/µl durante el año anterior y tratados adicionalmente con mepolizumab 100 mg, mostraron una reducción continuada de 18-20% en la variable principal, tasa anual de exacerbaciones moderadas y graves.

· La reducción en la frecuencia de las exacerbaciones observadas en el estudio METREX fue estadísticamente significativa (18%, p=0,036 tras el ajuste por multiplicidad).

·  En METREO, la reducción no fue estadísticamente significativa (20%, p=0,068 tras el ajuste por multiplicidad).

El metanálisis previamente especificado evaluó la asociación entre el recuento de eosinófilos en sangre en el momento de la selección y la respuesta al tratamiento. El análisis mostró que la tasa de reducción de exacerbaciones aumentaba a medida que aumentaba el recuento de eosinófilos en sangre periférica, lo que pone de manifiesto la importancia de los eosinófilos sanguíneos como biomarcador para ayudar a identificar a los pacientes con EPOC que más probabilidades tienen de responder al tratamiento con mepolizumab.

No hubo evidencia de un mayor efecto del tratamiento en pacientes tratados con una dosis superior (300 mg) de mepolizumab, evaluada en el estudio de determinación de dosis METREO. En el estudio METREX, los pacientes con recuentos de eosinófilos sanguíneos de menos de 150 células/µl al inicio del estudio (es decir, pacientes con EPOC no eosinofílica), no se beneficiaron del tratamiento con mepolizumab.

En relación a los objetivos secundarios, hubo un aumento de tiempo estadísticamente significativo hasta la aparición de la primera exacerbación moderada y grave en METREX, con un aumento numérico, pero no significativo, en el tiempo hasta la primera exacerbación en METREO. No se observaron diferencias significativas entre mepolizumab y placebo en ninguno de los estudios para el resto de las variables secundarias: tasa anual de exacerbaciones que requieren atención en el servicio de urgencias y/u hospitalización, puntuación del Cuestionario Respiratorio de St. George y puntuación en la prueba de evaluación de la EPOC, CAT.

Steve Yancey, Vice President and Medicine Development Lead de mepolizumab, GSK, comenta que “Creemos que los datos publicados hoy en el New England Journal of Medicine demuestran los beneficios de un enfoque terapéutico personalizado en el tratamiento de la EPOC con mepolizumab, usando los eosinófilos sanguíneos como biomarcador. Teniendo en cuenta las reducciones clínicamente significativas en las exacerbaciones demostradas en estos estudios, tenemos previsto presentar la solicitud de registro este año”.

Por su parte, el Profesor Ian Pavord, de la Universidad de Oxford, dijo que “Para las personas que sufren EPOC, un empeoramiento repentino de sus síntomas, conocido como exacerbación, supone que tengan que luchar por poder respirar a pesar de recibir el tratamiento recomendado por las guías existentes. Actualmente, no existe ninguna opción de tratamiento para estos pacientes. Si consideramos los retos a los que se enfrentan estos pacientes, la reducción de las exacerbaciones observadas en los estudios METREX y METREO son un resultado clínicamente importante”.

Durante la revisión de los datos de estos estudios, no se han identificado nuevas cuestiones relativas a la seguridad del fármaco con respecto al perfil de seguridad ya conocido de mepolizumab. La proporción de pacientes que han experimentado acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves durante el tratamiento ha sido similar con mepolizumab y con placebo. En el estudio METREX, la frecuencia de los acontecimientos adversos fue del 80% en el grupo de mepolizumab 100 mg y del 82% en el grupo del placebo y la frecuencia de los acontecimientos adversos graves fue del 28% en el grupo de mepolizumab 100 mg y del 31% en el grupo del placebo. En el estudio METREO, la frecuencia de los acontecimientos adversos fue del 86% en el grupo de mepolizumab 100 mg, del 87% en el grupo de mepolizumab 300 mg y del 82% en el grupo del placebo y la frecuencia de los acontecimientos adversos graves fue del 26% en el grupo de mepolizumab 100 mg, del 27% en el grupo de mepolizumab 300 mg y del 30% en el grupo del placebo.

Diseño del estudio y resultados de la variable de evaluación principal

Los estudios de fase III fueron diseñados como estudios multicéntricos, aleatorizados, controlados con placebo, doble ciego y de grupos paralelos en los que el tratamiento se administraba mediante inyección subcutánea (SC) cada cuatro semanas a los pacientes con EPOC que presentaban un elevado riesgo de sufrir exacerbaciones pese a utilizar un tratamiento de base estándar óptimo, el cual era una triple terapia inhalada constituida por un corticosteroide inhalado (CI), un agonista beta₂-adrenérgico de acción prolongada (LABA) y un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA). La duración total de los estudios fue de aproximadamente 62 semanas, periodo que comprende un período de selección de 1-2 semanas, un período de tratamiento de 52 semanas y un período de seguimiento de 8 semanas.

En el estudio METREX (117106) se evaluó la administración de mepolizumab 100 mg o placebo en toda una serie de recuentos basales de eosinófilos en sangre. Se estratificó a los pacientes en función de i) recuento sanguíneo de eosinófilos >150 células/µl al inicio del estudio o >300 células/µl en el año anterior (grupo de mayores recuentos de eosinófilos), o de ii) recuento sanguíneo de eosinófilos <150 células/µl al inicio del estudio y sin indicios de recuentos >300 células/µl en el año anterior. Para la variable principal en pacientes con niveles elevados de eosinófilos, había una reducción estadísticamente significativa en la frecuencia de exacerbaciones moderadas y graves con mepolizumab 100 mg en comparación con el placebo (18%, p=0,036 tras el ajuste por multiplicidad).

El estudio METREO (117113) se diseñó como un estudio de búsqueda de dosis. Se asignaron aleatoriamente pacientes con un recuento sanguíneo de eosinófilos de >150 células/µl al inicio del estudio o > 300 células/µl durante el año anterior (grupo de mayores recuentos de eosinófilos) a recibir mepolizumab 100 mg, mepolizumab 300 mg o placebo. Para la variable principal, se observó una reducción no estadísticamente significativa en la frecuencia de exacerbaciones moderadas y graves con mepolizumab en comparación con el placebo (20% con 100 mg, p=0,068; 14% con 300 mg, p=0,140 tras el ajuste por multiplicidad).

Las exacerbaciones moderadas se definieron como aquellas que requirieron tratamiento con antibióticos y/o corticosteroides sistémicos. Las exacerbaciones graves fueron aquellas que requirieron de una hospitalización o provocaron la muerte.

Acerca de mepolizumab

Mepolizumab es un anticuerpo monoclonal primero en su clase que se dirige a la proteína de señalización IL-5. Mepolizumab se une a IL-5 y evita que ésta se una a su receptor en la superficie de un tipo de leucocitos llamados eosinófilos. Inhibir de este modo la unión de la IL-5 reduce los niveles de eosinófilos sanguíneos.

Se cree que los eosinófilos intervienen en la protección del organismo contra la infección. En algunas personas, los eosinófilos pueden provocar inflamación y participan en el desarrollo de algunas enfermedades inflamatorias. Mepolizumab se ha desarrollado para el tratamiento de enfermedades que tienen como origen una inflamación causada por eosinófilos

Mepolizumab no está aprobado en ningún país para la EPOC.

Mepolizumab está aprobado en los Estados Unidos bajo el nombre comercial Nucala para su uso como tratamiento de mantenimiento complementario para pacientes que presentan asma grave de 12 años de edad en adelante y con fenotipo eosinofílico. Nucala también está aprobado para el asma eosinofílica grave en la UE, Japón y en otros países del mundo, aunque los detalles de las indicaciones pueden variar.

Mepolizumab también se ha sometido a revisión regulatoria para la granulomatosis eosinofílica con poliangitis (GEPA, también conocida como síndrome de Churg-Strauss) y se está investigando para el síndrome hipereosinofílico grave, la poliposis nasal y la dermatitis atópica.

Las marcas comerciales son propiedades o cuentan con la licencia del grupo empresarial GSK.

Información de seguridad importante de Nucala

Puede consultar la información de seguridad completa en la ficha técnica de Nucala en la información de prescripción.

CONTRAINDICACIONES

Nucala no debe administrarse a los pacientes que tengan antecedentes de hipersensibilidad a mepolizumab o a los excipientes de la forma farmacéutica.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Reacciones de hipersensibilidad

Se han producido reacciones de hipersensibilidad (p.ej. angioedema, broncoespasmo, hipotensión, urticaria, erupción) tras la administración de Nucala. Estas reacciones normalmente se producen a las horas de la administración pero en algunos casos su inicio puede retrasarse (es decir, días). Se debe interrumpir Nucala en caso de que se produzca una reacción de hipersensibilidad.

Síntomas de asma aguda o enfermedad deteriorada

No debe administrarse Nucala para tratar síntomas de asma aguda, exacerbaciones agudas o broncoespasmo agudo.

Infecciones oportunistas: Herpes Zóster

En los ensayos clínicos controlados, se produjeron dos reacciones adversas graves de herpes zóster en paciente tratados con Nucala en comparación con el placebo. Se debe considerar la vacunación de varicela si se considera medicamente oportuno antes de empezar el tratamiento con Nucala.

Reducción de la dosis de corticosteroides

No se deben interrumpir de forma abrupta los corticosteroides inhalados (CI) o sistémicos antes del inicio del tratamiento con Nucala. Los descensos en las dosis de corticosteroides, si procede, deberán ser graduales y realizarse bajo la directa supervisión de un médico. La reducción en la dosis de corticosteroides se puede asociar a síntomas de retirada sistémica y/o enfermedades desenmascaradas, anteriormente eliminadas por la terapia con corticosteroides sistémicos.

Infección parasitaria (por helmintos)

Se desconoce si Nucala influirá en la respuesta del paciente frente a los parásitos. Tratar a los pacientes con infecciones prexistentes por helmintos antes de iniciar el tratamiento con Nucala. Si los pacientes se infectan mientras reciben el tratamiento con Nucala y no responden a un tratamiento anti helmintos, se deberá interrumpir el tratamiento con Nucala hasta que se resuelva la infección.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más frecuentes (≥3% y más frecuentes que con placebo) que se notificaron en las primeras 24 semanas de dos ensayos clínicos con Nucala (y placebo) fueron: cefalea, 19% (18%), reacciones en el sitio de la inyección, 8% (3%), dolor de espalda, 5% (4%), fatiga, 5% (4%), gripe, 3% (2%), infección urinaria 3% (2%); dolor abdominal superior, 3% (2%), prurito, 3% (2%), eczema, 3% (<1%), y espasmos musculares, 3% (<1%).

Las reacciones sistémicas, incluidas las reacciones de hipersensibilidad: En tres ensayos clínicos, el 10% de los pacientes que recibieron Nucala experimentaron reacciones sistémicas (alérgicas y no alérgicas) y locales en comparación con el 7% del grupo con placebo. Se notificaron reacciones de hipersensibilidad/alérgicas sistémicas en un 1% de los sujetos que recibieron Nucala en comparación con el 2% de los sujetos en el grupo de placebo. Las manifestaciones incluyeron erupción, prurito, cefalea y mialgia. Se notificaron reacciones no alérgicas sistémicas en un 2% de los sujetos que recibieron Nucala y en un 3% de los sujetos del grupo de placebo. Las manifestaciones incluyeron erupción, sofoco y mialgia. La mayoría de las reacciones sistémicas se experimentaron el día de la administración.

Reacciones en el lugar de la inyección: Se produjeron reacciones en el lugar de la inyección (p.ej. dolor, eritema, inflamación, picor y sensación de quemazón) en un 8% de los pacientes tratados con Nucala en comparación con el 3% de los pacientes tratados con placebo.

ADMINISTRACIÓN EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

Un registro de exposición en el embarazo supervisa los resultados del embarazo en las mujeres expuestas a Nucala durante el embarazo. Los profesionales sanitarios pueden reclutar pacientes o animar a pacientes a participar llamando al 1-877-311-8972 o visitando www.mothertobaby.org/asthma.

Los datos sobre las exposiciones en el embarazo procedentes de los ensayos clínicos no son suficientes para informar sobre un riesgo relacionado con el fármaco. Los anticuerpos monoclonales, tales como mepolizumab, se transportan progresivamente en la placenta de forma lineal a medida que avanza el embarazo. Por lo tanto, es probable que los posibles efectos en el feto sean mayores durante el segundo y tercer trimestre del embarazo.

Fuente: Berbés Asociados