El día 20 de Septiembre Novartis ha anunciado que la Comisión Europea (CE) ha aprobado Rydapt® (midostaurina) para dos indicaciones en cánceres raros y difíciles de tratar. Rydapt® está aprobado para pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) con mutación FLT3 de nuevo diagnóstico, en combinación con quimioterapia de inducción estándar (daunorubicina y citarabina), y de consolidación (altas dosis de citarabina), seguido  de tratamiento de mantenimiento en monoterapia con Rydapt en pacientes que hayan alcanzado respuesta completa. También se ha autorizado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mastocitosis sistémica agresiva (MSA), mastocitosis sistémica con neoplasia hematológica asociada (MS-NHA) o leucemia mastocítica1

La aprobación se produce tras el dictamen positivo emitido por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) el 20 de julio de 2017 y es aplicable a los 28 estados miembros de la UE, además de Islandia, Liechtenstein y Noruega. Rydapt® representa la primera y única terapia dirigida para la LMA con mutación en la tirosina quinasa 3 similar a FMS (FLT3) y el único tratamiento para tres subtipos de MS, conjuntamente conocidos como MS avanzada en la UE, los cuales tienen una esperanza de vida limitada y pocas opciones de tratamiento. Rydapt® representa el primer avance importante para el tratamiento de pacientes con LMA recién diagnosticada con mutación en FLT3 en más de 25 años2,3.

"Novartis se enorgullece de poder ofrecer Rydapt®, un medicamento innovador, a pacientes con enfermedades graves y difíciles de tratar, para las que hay pocas opciones de tratamiento", explicó Bruno Strigini, CEO de Novartis Oncology. "Para los pacientes con LMA con mutación en FLT3, no ha habido avances significativos en más de 25 años y con Rydapt® ahora tienen un medicamento dirigido que puede prolongar significativamente sus vidas".

Para la LMA con mutación en FLT3 recién diagnosticada, la aprobación se basa en los datos del ensayo RATIFY (CALGB 10603 [Alliance]), que se llevó a cabo en colaboración con la Alliance for Clinical Trials in Oncology y 13 grupos colaborativos internacionales. RATIFY es el mayor ensayo hasta la fecha en personas con este tipo específico de LMA y los resultados del ensayo se publicaron recientemente en el New England Journal of Medicine (NEJM)4. El estudio mostró una reducción del 23% en el riesgo de muerte con Rydapt®  más quimioterapia estándar en comparación con placebo más quimioterapia estándar. La mediana de la supervivencia global fue de 74,7 meses y 25,6 meses, respectivamente (hazard ratio [HR] = 0,77, intervalo de confianza [IC] 95%, 0,63, 0,95; p-valor unilateral = 0,0078)1.

En el ensayo RATIFY, las reacciones adversas más frecuentes (incidencia igual o superior al 30%) en el grupo de Rydapt® más quimioterapia estándar fueron neutropenia febril, náuseas, dermatitis exfoliativa, vómitos, cefalea, petequias (pequeñas manchas rojas en la piel) y pirexia. La reacción adversa de grado 3/4 más frecuente (mayor o igual al 5%) fue neutropenia febril, linfopenia, infección relacionada con el dispositivo, dermatitis exfoliativa, hiperglucemia y náuseas1.

Para la MS avanzada, la aprobación se basa en dos ensayos multicéntricos abiertos de  un solo brazo, incluyendo el estudio de Fase II (CPKC412D2201), el mayor ensayo prospectivo realizado en este raro trastorno, cuyos resultados también se publicaron en NEJM5. La eficacia de Rydapt® se estableció utilizando criterios de Valent modificados, con pacientes que demostraron una tasa de respuesta global, definida como una respuesta mayor o parcial, del 59,6% ( [IC] 95%, 48,6, 69,8%). La eficacia también se evaluó en un análisis post-hoc usando los criterios de consenso del  International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment-European Competence Network on Mastocytosis (IWG-MRT-ECNM)  de 2013 (n = 113). Esta evaluación estimó una tasa de respuesta global del 28,3% (IC95%, 20,2, 37,6)1.

En MS avanzada, las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas, vómitos, diarrea, edema periférico y cansancio. Las reacciones adversas de Grado 3/4 más frecuentes fueron fatiga, sepsis, neumonía, neutropenia febril y diarrea1.

 

Desarrollo clínico continuo de Rydapt®

Para seguir investigando el potencial de Rydapt® en LMA, Novartis ha planificado un estudio de Fase III en pacientes con LMA recién diagnosticada sin mutación en FLT3.

 

Acerca de la LMA

La LMA es la leucemia aguda o cáncer hematológico más común en adultos; la LMA representa alrededor del  25% de todas las leucemias en adultos del mundo; la mayor tasa de incidencia se da en Estados Unidos, Europa y Australia 6. También cuenta con el índice de supervivencia más bajo de todas las leucemias en adultos del mundo 6.

La LMA impide que los glóbulos blancos maduren, provocando una acumulación de “blastos” que no deja espacio para los glóbulos normales7. En muchos casos de LMA se dan mutaciones de genes específicos, como el FLT38. Las pruebas genéticas para detectar mutaciones en pacientes con LMA de reciente diagnóstico pueden ayudar a determinar el pronóstico y las posibles estrategias de tratamiento9.

En la UE, se estiman más de 18.000 nuevos casos diagnosticados de LMA al año10. Aproximadamente un tercio de los pacientes con LMA presentan una mutación del gen FLT38. El FLT3 es un tipo de receptor de la superficie celular, que juega un papel en el aumento del número de ciertas células sanguíneas11. La mutación del gen FLT3 puede provocar una mayor progresión de la enfermedad, mayores tasas de recaídas y menores tasas de supervivencia que otras forma de LMA8,11,12.

 

Acerca de la MS avanzada

En la MS avanzada, el desarrollo incontrolado de mastocitos neoplásicos provoca daños orgánicos (como disfunción hepática), hemogramas bajos y pérdida de peso 13. Las personas con la enfermedad sufren síntomas sistémicos debilitantes como prurito (picor severo de la piel), causados por mastocitos que liberan mediadores inflamatorios, como histamina, en la sangre13.

 

La proliferación incontrolada de mastocitos en muchas pacientes se debe a una mutación del gen KIT (la mutación más común, la sustitución en el codón D816V, se produce en aproximadamente en el 90% de los pacientes)14. La mutación del gen KIT provoca la activación de la enzima KIT, que activa la proliferación y supervivencia anormal de los mastocitos15.

 

Acerca de Rydapt® (midostaurina) 

Rydapt® (midostaurina) es una terapia oral dirigida, un tipo de tratamiento que interfiere con ciertas vías que están implicadas en el crecimiento, la progresión y la diseminación del cáncer. Rydapt® inhibe múltiples quinasas, incluyendo FLT3, que ayudan a regular muchos procesos celulares esenciales, interrumpiendo la capacidad de las células cancerosas de crecer y multiplicarse. Rydapt® induce la muerte celular en células leucémicas que expresan receptores con mutaciones FLT3 ITD o TKD, o en las células que sobreexpresan receptores FLT3 sin mutación1.

Rydapt® también inhibe la actividad de la quinasa KIT (no mutada y con mutación D816V), inhibiendo la proliferación, supervivencia y liberación de histamina de los mastocitos. Además, Rydapt® inhibe otros receptores de la tirosina quinasa como PDGFR alfa/ß, VEGFR2, y miembros de la familia PKC quinasa serina/treonina, inhibiendo la señalización de los respectivos factores de crecimiento en las células, provocando la detención del crecimiento1.

Durante la última década, se ha conocido que las terapias dirigidas prolongan las vidas de los pacientes con múltiples tipos de tumor.

Rydapt® también está aprobado en los EE.UU., Suiza y Canadá. Las indicaciones varían según el país y no todas las indicaciones están disponibles en todos los países. El perfil de seguridad y eficacia de Rydapt® aún no se ha establecido fuera de las indicaciones aprobadas. Debido a la incertidumbre de los ensayos clínicos, no hay garantía de que Rydapt® se comercialice para obtener indicaciones adicionales en cualquier otro lugar del mundo.

 

Información de seguridad importante de la ficha técnica de la UE de RYDAPT

Los pacientes alérgicos a la midostaurina o a cualquiera de los ingredientes de Rydapt® no deben tomar Rydapt®. En caso de que un paciente que tome Rydapt® desarrolle signos de reacción alérgica, debe informar a su médico de inmediato. Los signos de una reacción alérgica incluyen dificultad respiratoria o para tragar, mareos, inflamación en la cara, labios, lengua o garganta, picazón severa de la piel, con erupción roja o pústulas.

Los siguientes medicamentos deben evitarse durante el tratamiento con Rydapt®: los medicamentos utilizados para el tratamiento de la tuberculosis, como la rifampicina; medicamentos utilizados para el tratamiento de la epilepsia, como carbamazepina o fenitoína; enzalutamida, un medicamento para tratar el cáncer de próstata; hierba de San Juan, una planta medicinal usada para tratar la depresión. Los pacientes deben informar a su médico acerca de todos los medicamentos que están tomando, han tomado recientemente o podrían tomar.

Antes de tomar Rydapt®, los pacientes deben informar a su médico si tienen alguna infección, un trastorno cardíaco o problemas pulmonares. Los pacientes con Rydapt® que experimenten los siguientes síntomas deben informar a su médico de inmediato: fiebre, dolor de garganta o úlceras en la boca (signos de infección); síntomas nuevos o que empeoran, como fiebre, tos con o sin moco, dolor en el pecho, dificultad para respirar o falta de aliento (signos de infecciones o problemas pulmonares); dolor o molestia en el pecho, sensación de mareo, desmayos, mareos, decoloración azul de los labios, manos o pies, dificultad respiratoria o hinchazón de los miembros inferiores (edema) o piel (signos de problemas cardíacos). Dependiendo de la gravedad, los médicos pueden ajustar, suspender temporalmente o discontinuar completamente el tratamiento con Rydapt®.

A los pacientes tratados con Rydapt®, se les deben realizar análisis de sangre regularmente a fin de controlar las células sanguíneas (leucocitos, hematíes y plaquetas) y los electrolitos (p.ej. calcio, potasio, magnesio). La función cardíaca y pulmonar de los pacientes se debe controlar regularmente.

 

Rydapt® no se recomienda durante el embarazo dado que puede provocar daños en el feto. Antes del inicio del tratamiento se deben realizar pruebas de embarazo para asegurarse de que la paciente no esté embarazada. Se deben aplicar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y, como mínimo, durante los cuatro meses posteriores a la interrupción de Rydapt®. Si se utiliza un anticonceptivo hormonal, también se debe utilizar un método de barrera, como un preservativo o un diafragma. Rydapt® puede dañar al feto. Se debe evitar la lactancia materna durante el tratamiento con Rydapt® y durante un mínimo de cuatro meses posteriores a la dosis final. Rydapt® puede provocar problemas de fertilidad en mujeres y hombres.

Rydapt® contiene alcohol, que puede ser perjudicial para pacientes con problemas relacionados con el alcohol, epilepsia o problemas de hígado, o para mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. Rydapt® contiene hidroxiestearato de macrogolglicerol, que puede provocar malestar estomacal y diarrea

 

Algunos efectos secundarios en pacientes con LMA pueden ser graves: debilidad, sangrado espontáneo o hematomas, infecciones frecuentes con signos como fiebre, escalofríos, dolor de garganta o úlceras en la boca (signos de un bajo nivel de células sanguíneas); disnea grave, respiración dificultosa e inusualmente rápida, mareos, aturdimiento, confusión y cansancio extremo (signos de síndrome de insuficiencia respiratoria aguda); infecciones, fiebre, presión arterial baja, micción reducida, pulso rápido, respiración rápida (signos de sepsis o sepsis neutropénica).

Algunos efectos secundarios en pacientes con MSA, MS-NHA y leucemia de mastocitos pueden ser graves: debilidad, sangrado espontáneo o hematomas, infecciones frecuentes con signos como fiebre, escalofríos, dolor de garganta o úlceras en la boca (signos de un bajo nivel de células sanguíneas); fiebre, tos, dificultad respiratoria o dolor al respirar, sibilancias, dolor de pecho al respirar (signos de neumonía); infecciones, fiebre, mareos, aturdimiento, disminución de la micción, pulso rápido, respiración rápida (signos de sepsis o sepsis neutropénica); vómitos de sangre, heces negras o con sangre (signos de sangrado gastrointestinal).

 

Véase la información de prescripción completa de Rydapt®.

Referencias

1.     Rydapt® (midostaurin) Summary of Product Characteristics.

2.     Schiller GJ. High-risk acute myelogenous leukemia: treatment today ... and tomorrow. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013; 2013:201-208.

3.     Lin TL, Levy MY. Acute myeloid leukemia: focus on novel therapeutic strategies. Clin Med Insights Oncol. 2012;6:205-217.

4.     Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al. Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. N Engl J Med. 2017;377(5):454-464.

5.     Gotlib J, Kluin-Nelemans HC, George TI, et al. Efficacy and Safety of Midostaurin in Advanced Systemic Mastocytosis. N Engl J Med. 2016; 374(26):2530-2541.

6.     Deschler B, Lübbert M. Acute myeloid leukemia: epidemiology and etiology. Cancer. 2006;107(9):2009-2107.

7.  National Institutes of Health (NIH) National Cancer Institute (NCI). Adult Acute Myeloid Leukemia Treatment (PDQ®) http://www.cancer.gov/types/leukemia/patient/adult-aml-treatment-pdq. Accessed July 24, 2017.

8.     Patel JP, Gönen M, Figueroa ME, et al. Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2012; 22;366(12):1079-1089.

9.     Döhner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(4):424-447.

10.  Visser O, Trama A, Maynadié M, et al. (RARECARE Working Group). Incidence, survival and prevalence of myeloid malignancies in Europe. Eur J Cancer. 2012;48(17):3257-3266.

11.  Gilliland DG, Griffin JD. The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia. Blood. 2002;100(5):1532-1542.

12.  Yanada M, Matsuo K, Suzuki T, et al. Prognostic significance of FLT3 internal tandem duplication and tyrosine kinase domain mutations for acute myeloid leukemia: a meta-analysis. Leukemia. 2005;19(8):1345-1349.

13.  Arock M, Akin C, Hermine O, et al. Current treatment options in patients with mastocytosis: status in 2015 and future perspectives. Eur J Haematology. 2015;94(6):474-494.

14.  Garcia-Montero AC, Jara-Acevedo M, Teodosi C, et al. KIT mutation in mast cells and other bone marrow hematopoietic cell lineages in systemic mast cell disorders: a prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in a series of 113 patients. Blood. 2006;108(7):2366-2372.

15.  Verstovsek S. Advanced systemic mastocytosis: the impact of KIT mutations in diagnosis, treatment,      and progression. Eur J Haematology. 2013;90(2):89-98.

Fuente: Tinkle