Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq:ALNY), la empresa líder en agentes terapéuticos de ARNi, y Sanofi Genzyme, la unidad de negocio global en asistencia especializada de Sanofi, han anunciado hoy que el estudio en fase III APOLLO sobre patisirán, un agente terapéutico experimental de ARNi que está desarrollándose para pacientes con polineuropatía amiloidótica familiar por TTR, ha cumplido su criterio de valoración principal de eficacia y todos los criterios de valoración secundarios. El criterio de valoración principal del estudio era el cambio en la escala de deterioro por neuropatía modificada, con respecto a la línea basal, (mNIS+7) al cabo de 18 meses. El criterio de valoración secundario clave era la mejora en la calidad de vida evaluada mediante el Cuestionario Norfolk de calidad de vida para la neuropatía diabética (Norfolk Quality of Life Questionnaire-Diabetic Neuropathy, Norfolk QOL-DN).

“Estamos orgullosos de anunciar los primeros resultados positivos de un estudio en fase III de un agente terapéutico de ARNi, algo que marca la posible llegada de una clase de fármacos totalmente nueva. Este momento representa la culminación de un camino de 15 años de incesante trabajo por parte de innumerables colaboradores que han superado importantes retos a nivel científico y comercial para convertir en realidad los agentes terapéuticos de ARNi”, ha declaradoJohn Maraganore, Presidente Ejecutivo de Alnylam. “Este es un hito muy emocionante para Alnylam y el ARNiy, sobre todo, para los pacientes, además de para sus médicos y familiares. Expresamos nuestra más profunda gratitud a todos los pacientes, investigadores y miembros del personal del estudio APOLLO, ya que son ellos quienes han hecho posible este importante avance científico”.

El ensayo APOLLO incluyó a 225 pacientes con neuropatía amiloidótica familiar por TTR, con presencia de 39 genotipos, en 44 centros de 19 países de todo el mundo. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir patisirán o placebo y la administración de patisirán se realizó por vía intravenosa a una dosis de 0,3 mg/kg una vez cada tres semanas durante 18 meses. En ambos indicadores, mNIS+7 y Norfolk QOL-DN, una puntuación más baja indica un mejor resultado clínico.

· Al cabo de 18 meses, la media de  cambio con respecto a la línea basal en mNIS+7 fue significativamente inferior en el grupo de patisirán en comparación con placebo (p <  0,00001).

oTanto la mediana como la media de cambio en las puntuaciones de deterioro mNIS+7 para patisirán alcanzaron valores negativos, lo cual indica una mejora global en la mayoría de los pacientes con respecto a la línea basal

· Los pacientes del grupo de patisirán experimentaron una mejora en la calidad de vida en comparación con placebo, determinada mediante el Cuestionario Norfolk de calidad de vida para la neuropatía diabética (Norfolk QOL-DN) (p menos de 0,00001).

oTanto la mediana como la media del cambio en las puntuaciones de CdV para patisirán también alcanzaron valores negativos, lo cual indica una mejora global en la mayoría de los pacientes con respecto a la línea basal.

· Los otros 5 criterios de valoración secundarios también mostraron diferencias favorables estadísticamente significativas en el grupo de patisirán en comparación con placebo (p menos de 0,001). Estos criterios eran:

oNIS-W, el subdominio de mNIS+7 que evalúa la fuerza muscular;

oEscala de discapacidad general según el modelo de Rasch (Rasch-built Overall Disability Scale, R-ODS), una medida de resultado notificado por el paciente sobre la vida cotidiana y la discapacidad;

o Prueba de la marcha de 10 metros, que evalúa la velocidad de la marcha;

o Índice de masa corporal modificado (IMCm), que evalúa el estado nutricional;

o COMPASS-31, un cuestionario que evalúa los síntomas autónomos.

· El perfil de seguridad global de patisirán fue favorable.

oLos grupos de patisirán y placebo presentaron frecuencias similares de acontecimientos adversos (AA) (96,6 por ciento y 97,4 por ciento, respectivamente) y acontecimientos adversos graves (AAG) (36,5 por ciento y 40,3 por ciento, respectivamente)

o La frecuencia de muertes en el estudio fue similar en los grupos de patisirán (4,7 por ciento) y placebo (7,8 por ciento).

o El tratamiento con patisirán se asoció con menos interrupciones del tratamiento en comparación con placebo (7,4 por ciento y 37,7 por ciento, respectivamente) e interrupciones del tratamiento debido a AA (4,7 por ciento y 14,3 por ciento, respectivamente).

oLos AA notificados en más del 10 por ciento de los pacientes y observados con mayor frecuencia con patisirán, en comparación con placebo, fueron el edema periférico (29,7 por ciento frente al 22,1 por ciento, respectivamente) y reacciones relacionadas con la infusión (18,9 por ciento frente al 9,1 por ciento, respectivamente)y, por lo general, ambos fueron de intensidad de leve a moderada.

“Los pacientes que viven con neuropatía amiloidótica familiar por TTR se enfrentan a un avance inevitable y doloroso de una enfermedad debilitante,”ha afirmado el Dr. Akshay Vaishnaw, Ph.D., vicepresidente ejecutivo de I+D de Alnylam. “Creemos que los datos de APOLLO son muy favorables y demuestran el potencial del agente experimental patisirán para mejorar las vidas de los pacientes con neuropatía amiloidótica familiar por TTR. Ahora, nuestro objetivo inmediato es presentar estos datos ante la autoridades sanitarias de todo el mundo.”

En base a estos resultados positivos, Alnylam prevé presentar su primera solicitud de consideración de producto en fase de investigación a finales de 2017 y su primera solicitud de autorización de comercialización poco después. Sanofi Genzyme está preparando actualmente los trámites regulatorios para patisirán en Japón, Brasil y otros países, que comenzarán en la primera mitad de 2018. Una vez obtenidas las autorizaciones regulatorias, Alnylam comercializará patisirán en EE. UU., Canadá y Europa Occidental, y Sanofi Genzyme comercializará el producto en el resto del mundo.

“Este es un hito significativo que respalda nuestra creencia de que los agentes terapéuticos de ARNi tienen el potencial de convertirse en una innovadora clase de fármacos para pacientes con enfermedades genéticas raras,” ha afirmado el Dr. Elias Zerhouni, presidente de I+D Global de Sanofi. “Los datos de APOLLO sugieren que patisirán podría ayudar a mejorar las vidas de las personas que padecen neuropatía amiloidótica familiar por TTR, una población de pacientes con una necesidad urgente de opciones terapéuticas adicionales. Estamos encantados de colaborar con Alnylam para hacer que patisirán esté disponible en todo el mundo a la mayor brevedad posible.”

Los resultados completos, incluidos los datos de un análisis exploratorio del subgrupo de pacientes con afectación cardíaca, se presentarán en la 1^a Reunión Europea de Amiloidosis por TTR para Pacientes y Médicos, que se celebrará el 2 de noviembre de 2017 en París, Francia.

APOLLO es el mayor estudio aleatorizado que se ha completado en esta enfermedad. Prácticamente todos los pacientes aptos que completaron APOLLO han pasado al estudio de extensión abierta (OLE) de APOLLO y siguen recibiendo patisirán.

Sobre el estudio en fase III APOLLO

El estudio en fase III APOLLO es un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y mundial diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de patisirán en pacientes con neuropatía amiloidótica familiar por TTR. El criterio de valoración principal de la eficacia era el cambio con respecto a la línea basal en la puntuación de deterioro por neuropatía (mNIS+7) al cabo de 18 meses. La NIS+7 modificada es una medida compuesta del deterioro neurológico que evalúa las capacidades sensoriomotoras, la conducción nerviosa, los reflejos y la función autónoma. Los criterios de valoración secundarios incluían la puntuación de calidad de vida del cuestionario Norfolk QOL-DN, así como medidas de la fuerza motora (NIS-W), la discapacidad (R-ODS), la velocidad de marcha (prueba de la marcha de 10 metros), el estado nutricional (IMCm) y los síntomas autónomos (COMPASS-31). Los criterios de valoración exploratorios incluían medidas cardíacas en pacientes con evidencia de afectación cardíaca al inicio, así como medidas de la carga de amiloide dérmico y la densidad de las fibras nerviosas en biopsias cutáneas.

Sobre patisirán

Patisirán es un fármaco experimental que utiliza los procesos naturales del organismo para reducir los niveles de la proteína TTR que causa la amiloidosis por TTR. Se ha diseñado para actuar sobre y silenciar el ARN mensajero específico, bloqueando potencialmente la producción de la proteína TTR antes de que se genere. Esto podría ayudar a permitir el aclaramiento de los depósitos de amiloide TTR en los tejidos periféricos y restablecer potencialmente la función en estos tejidos. La seguridad y la eficacia de patisirán no han sido evaluadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ni por otras autoridades sanitarias.

Sobre la amiloidosis familiar por TTR

La amiloidosis familiar mediada por transtiretina (TTR) (ATTRf) es una enfermedad hereditaria, progresivamente debilitante y a menudo mortal causada por mutaciones en el gen de la TTR. La proteína TTR se produce fundamentalmente en el hígado y suele ser portadora de vitamina A. Las mutaciones en la TTR provocan la acumulación de proteínas amiloideas anormales que dañan órganos y tejidos del cuerpo, como los nervios periféricos y el corazón, generando neuropatía sensitiva periférica, neuropatía del sistema nervioso autónomo y/o cardiomiopatía intratables. La ATTR familiar representa una importante necesidad médica no cubierta, con una morbilidad y mortalidad significativas y afecta a aproximadamente 50.000 personas en todo el mundo. Los pacientes con ATTRf tienen una esperanza de vida de 2,5 a 15 años tras la aparición de los síntomas y las únicas opciones de tratamiento aprobadas son el trasplante de hígado y tafamidis (aprobado en Europa, Japón y algunos países de Latinoamérica; la indicación específica varía en función de la región). Existe una necesidad significativa de nuevos productos terapéuticos para contribuir al tratamiento de pacientes con amiloidosis familiar por TTR.

Sobre la tecnología LNP

Alnylam dispone de licencias de la propiedad intelectual de Arbutus Biopharma LNP para el uso de producto terapéuticos de ARNi que utilicen tecnología LNP.

Sobre el ARNi

ARNi (RNA de interferencia) es una revolución en la biología, un avance significativo en la comprensión de la síntesis de proteínas en las células, y un enfoque totalmente nuevo para el descubrimiento y desarrollo de fármacos. Su descubrimiento se ha descrito como “un avance científico importantísimo, algo que solo se produce una vez en una década” y representa una de las fronteras más prometedoras y de progreso más rápido en los campos de la biología y el descubrimiento de fármacos en la actualidad; mereció el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 2006. ARNi es un proceso natural de supresión de los genes que se produce en los organismos, desde las plantas hasta los mamíferos. Al aprovechar el proceso biológico natural de ARNi que se produce en nuestras células, esta tecnología permite vislumbrar la creación de una nueva clase de fármacos, conocida como tecnología de ARNi. Pequeñas moléculas de ARN (siRNAs), que median el ARN y son lo que constituyen la plataforma de fármacos ARNi de Alnylam, atacan la causa de las enfermedades mediante un potente silenciamiento de RNA mensajeros (mRNA) específicos, evitando al producción de las proteínas que causan la enfermedad.

Declaraciones prospectivas de Alnylam

Las diversas declaraciones en este documento sobre las expectativas, planes y previsiones de Alnylam para el futuro, incluyendo, pero sin limitación, las opiniones de Alnylam sobre los resultados preliminares del ensayo clínico en fase III APOLLO sobre patisirán, sus planes de y la cronología prevista de solicitudes reglamentarias para la autorización de patisirán por parte de las autoridades reguladoras en Estados Unidos, Europa y el resto del mundo, sus expectativas en relación con el potencial de patisirán para mejorar las vidas de los pacientes con amiloidosis familiar por TTR con polineuropatía si lo autorizan las autoridades reguladoras y sus expectativas sobre la directriz “Alnylam 2020” para el desarrollo y la comercialización de tecnología de ARNi, constituyen declaraciones prospectivas a efectos de las disposiciones sobre seguridad jurídica de la “Private Securities Litigation Reform Act of 1995” de los Estados Unidos de América. Los resultados reales y planes futuros pueden diferir considerablemente del contenido de dichos pronósticos como consecuencia de diversos riesgos, incertidumbres y otros factores importantes, que incluyen, pero sin limitación, la capacidad de Alnylam para descubrir y desarrollar nuevos fármacos candidatos y mecanismos de acción, demostrar la eficacia y la seguridad de sus productos candidatos, los resultados pre-clínicos y clínicos de sus productos candidatos, que tal vez no se repliquen o sigan ocurriendo en otros sujetos o en estudios adicionales o que no apoyen la continuación del desarrollo de dichos productos para una indicación específica o en general, la acción o recomendación de las autoridades reguladoras, que puede afectar el comienzo, las fechas, la continuación y el progreso de los ensayos clínicos o derivar en la necesidad de más pruebas preclínicas y/o clínicas, retrasos, interrupciones o fallos en la fabricación y suministro de sus productos candidatos, la obtención, mantenimiento y protección de la propiedad intelectual, la capacidad de Alnylam para hacer valer sus patentes ante infractores y de defender su cartera de patentes contra reclamaciones por parte de terceros; la obtención y mantenimiento de la autorización reguladora, la fijación de precios y el reembolso de los productos, el avance en el establecimiento de una infraestructura comercial fuera de los Estados Unidos, la competencia de otros que emplean tecnología similar a la de Alnylam y de otros que desarrollan productos para fines similares, la capacidad de Alnylam de gestionar su crecimiento y gastos operativos, obtener financiación adicional para apoyar sus actividades empresariales y establecer y mantener alianzas comerciales estratégicas y nuevas iniciativas empresariales, la dependencia de Alnylam de terceros para el desarrollo, fabricación, comercialización, venta y distribución de productos; el resultado de la litigación, el riesgo de investigaciones gubernamentales, y gastos imprevistos, además de los riesgos expuestos en más detalle en el apartado sobre factores de riesgo (“Risk Factors”) dentro de su informe trimestral más reciente, presentado en el modelo 10-Q ante la Securities and Exchange Commission de los Estados Unidos (SEC) y en otras presentaciones que Alnylam realice ante la SEC. Además, los pronósticos representan la visión de Alnylam al día de hoy únicamente y no deberían tomarse como representativos de sus opiniones en cualquier fecha posterior. Alnylam no asume ninguna obligación de actualizar tales pronósticos, excepto en la medida requerida por la ley.

Patisirán no ha sido autorizado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, la Agencia Europea de Medicamentos u otra autoridad reguladora, y no se pueden ni deben extraer conclusiones en relación con la seguridad o la efectividad de este producto terapéutico experimental.

Declaraciones prospectivas de Sanofi

Esta nota de prensa contiene algunas declaraciones prospectivas tal como se define en la “Private Securities Litigation Reform Act of 1995”, con sus enmiendas, de los Estados Unidos de América. Las declaraciones prospectivas son declaraciones que no constituyen hechos históricos. Estas declaraciones incluyen proyecciones y estimaciones sobre el desarrollo clínico y las posibles autorizaciones de comercialización del producto. Las declaraciones prospectivas suelen identificarse con los términos “esperar”, “anticipar”, “creer”, “pretender”, “estimar”, “planear”, “sería” y expresiones similares. A pesar de que la dirección de Sanofi cree que las expectativas reflejadas en dichas declaraciones prospectivas son razonables, advierte a los inversores que la información y declaraciones prospectivas están sujetas a diferentes riesgos e incertidumbres, muchos de los cuales son difíciles de predecir y están, por lo general, más allá del control de Sanofi, que podrían causar que los resultados y los desarrollos reales difieran materialmente de los expresados, implicados o proyectados en la información y declaraciones prospectivas. Estos riesgos e incertidumbres incluyen, entre otras cosas, las incertidumbres inherentes a la investigación y desarrollo, datos y análisis clínicos futuros, incluyendo los posteriores a la comercialización, las decisiones tomadas por las autoridades regulatorias como la FDA o la EMA, acerca de si se autoriza o no y cuándo se autoriza un fármaco, un dispositivo o una aplicación biológica que pueda registrarse para cualquier producto candidato, así como sus decisiones referentes al etiquetado y a otros asuntos que podrían afectar la disponibilidad o la posible comercialización de dichos productos candidatos, la ausencia de garantía de que los productos candidatos, una vez aprobados, tengan éxito en el mercado, los riesgos asociados a la propiedad intelectual, la litigación en el futuro, la futura aprobación y éxito comercial de alternativas de tratamiento y las volátiles condiciones económicas, así como aquellos discutidos o identificados en los archivos públicos del SEC y la AMF elaborados por Sanofi, incluyendo los enlistados en los apartados “Factores de Riesgo” y “Declaración Preventiva Referente a las Declaraciones Prospectivas” del informe anual de Sanofi en el Formulario 20-F para el año concluido el 31 de Diciembre de 2016. Sanofi no se compromete a actualizar, ni a revisar la información, ni las declaraciones prospectivas, a menos que así lo requiera la legislación vigente.

Fuente: Atrevia