Novartis, líder global en oftalmología, ha anunciado más resultados positivos de dos estudios de Fase III de brolucizumab, en comparación con aflibercept. Los resultados demostraron no inferioridad en el objetivo primario, superioridad en resultados clave de la salud retiniana y efectos de larga duración en pacientes con degeneración macular asociada a la edad (DMAE) neovascular, una de las principales causas de ceguera. Los resultados de los ensayos simultáneos, HAWK y HARRIER, se presentaron en la Reunión Anual de la American Academy of Ophthalmology (AAO) de 20171.

En DMAE neovascular, los vasos sanguíneos anormales filtran líquido en el ojo, causando finalmente daños y ceguera2. En la semana 16, en relación con aflibercept, un 35% menos de pacientes tratados con brolucizumab 6 mg mostraron la presencia de LIR y/o LSR en HAWK, y un 33% menos en HARRIER (P<0,0001 para ambos)1. De nuevo en la semana 48, en relación con aflibercept, un 31% menos de pacientes tratados con brolucizumab 6 mg tuvieron líquido intrarretiniano (LIR) y/o líquido subretiniano (LSR) en HAWK, y un 41% menos en HARRIER (P<0,0001 para ambos)1. La ausencia de líquido en los pacientes del grupo de brolucizumab sugiere el potencial de un efecto de larga duración y menos necesidad de tratamiento.

Además, los pacientes tratados con brolucizumab 6 mg demostraron más reducciones del grosor central de la retina (GCR)1. En DMAE neovascular, un (GCR) elevado (medido mediante tomografía de coherencia óptica (OCT) es un indicador clave de acumulación anormal de líquido en la retina3. Las reducciones significativamente mejoradas en el (GCR) fueron evidentes en la semana 16 (P=0,0016 en HAWK y P<0,0001 en HARRIER) y en la semana 48 (P=0,0023 y P<0,0001, respectivamente)1.

Brolucizumab cumplió el objetivo primario de eficacia de no inferioridad frente a aflibercept en el cambio medio de la mejor agudeza visual corregida (MAVC) desde el valor basal hasta la semana 48 en ambos ensayos1. Dichos resultados se alcanzaron mientras que una mayoría de pacientes tratados con brolucizumab (57% en HAWK y 52% en HARRIER) se mantuvieron con inyecciones en un intervalo de 12 semanas inmediatamente después de la fase de carga hasta la semana 481.

“HAWK y HARRIER demostraron que brolucizumab tiene potencial para tener un impacto positivo en la gestión de la enfermedad y aportar efectos terapéuticos de larga duración”, apuntó el Dr. Pravin U. Dugel, socio director de Retinal Consultants of Arizona; Profesor clínico del Roski Eye Institute de la Facultad de Medicina Keck de la Universidad del Sur de California; e investigador principal de ambos ensayos. “HAWK y HARRIER demostraron que brolucizumab superó a aflibercept en las evaluaciones de actividad de la enfermedad, incluyendo las mediciones clave de progresión de la enfermedad vistas con OCT, que constituyen la base de las decisiones terapéuticas del médico. Cabe señalar que las mejoras en estas medidas OCT clave se vieron ya en la semana 16 y se mantuvieron en la semana 48, con una mayoría de pacientes tratados con brolucizumab a intervalos de tratamiento de 12 semanas”.

Las frecuentes inyecciones en el ojo, un requisito estándar de las terapias de DMAE neovascular, pueden suponer una dificultad significativa para los pacientes y una carga para los cuidadores4,5. Brolucizumab es el primer y único tratamiento del factor de crecimiento endotelial antivascular (anti-VEGF) para DMAE neovascular que ha demostrado ganancias visuales sólidas en la mayoría de los pacientes con un intervalo de tratamiento de 12 semanas inmediatamente después de la fase de carga en ensayos clínicos aleatorizados1.

“Tras alcanzar nuestro objetivo de no inferioridad en la mayoría de los pacientes a intervalos de 12 semanas, estamos encantados de compartir los datos que demuestran que brolucizumab mejora claramente los principales resultados anatómicos que son los biomarcadores de la enfermedad”, comentó Vas Narasimhan, Director Global de Desarrollo de Medicamentos y Director Médico de Novartis. “Brolucizumab representa un importante avance científico y clínico para pacientes, cuidadores y especialistas de la retina de todo el mundo”.

Con brolucizumab, un número significativamente menor de pacientes tuvieron la enfermedad activa en la semana 16. Se observó enfermedad activa en el 23,5% de los pacientes tratados con brolucizumab 6 mg frente al 33,5% de los pacientes tratados con aflibercept de HAWK, y en el 21,9% de los pacientes tratados con brolucizumab frente al 31,4% de los pacientes tratados con aflibercept de HARRIER (P=0,0022 para ambos)1.

La seguridad de brolucizumab fue comparable a aflibercept y la incidencia global de los acontecimientos adversos se equilibró entre todos los grupos de tratamiento en ambos estudios1. Los acontecimientos adversos oculares más frecuentes (más del 5% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento) para brolucizumab 3 mg, 6 mg y aflibercept, respectivamente, de HAWK fueron agudeza visual reducida (8,7%, 6,9% y 8,9%), hemorragia conjuntival (8,4%, 6,4% y 5,6%), miodesopsias vítreas (6,7%, 5,0% y 3,1%) y dolor ocular (5,9%, 4,4% y 4,2%)6. La incidencia de estos acontecimientos para brolucizumab 6 mg y aflibercept, respectivamente, en HARRIER fueron agudeza visual reducida (5,9% y 6,2%), hemorragia conjuntival (1,9% y 3,3%), miodesopsias vítreas (3,0% y 0,8%) y dolor ocular (2,7% y 3,3%)6. Los acontecimientos adversos no oculares más frecuentes fueron los típicos de los observados en la población con DMAE neovascular; no se observaron diferencias notables entre los grupos6. La incidencia de los acontecimientos trombóticos arteriales (ATA) fue del 3,9%, 2,5% y 5,5% (brolucizimab 3 mg, brolucizumab 6 mg y aflibercept respectivamente) en HAWK y del 1,6% y 1,1% (brolucizumab 6 mg y aflibercept, respectivamente) en HARRIER1.

Acerca de brolucizumab (RTH258)

Brolucizumab (RTH258) es un fragmento de un anticuerpo de cadena sencilla humanizado (scFv) y el fragmento de un anticuerpo de cadena sencilla humanizado más avanzado clínicamente que ha alcanzado esta fase de desarrollo. Los fragmentos de anticuerpos de cadena sencilla son muy buscados en el desarrollo farmacéutico por su pequeño tamaño, mejor penetración en el tejido, rápida eliminación de la circulación sistémica y características de la administración del fármaco7,8,9.

Esta estructura innovadora registrada da lugar a una molécula pequeña (26 kDa) con inhibición potente y alta afinidad con todas las isoformas de VEGF-A 7,10. En estudios preclínicos, brolucizumab inhibió la activación de receptores de VEGF mediante la prevención de las interacciones ligando-receptor7,8,9,10. El aumento de la señalización a través de la vía de VEGF se asocia a angiogénesis ocular patológica y edema retiniano11. Se ha demostrado que la inhibición de la vía de VEGF inhibe el desarrollo de lesiones neovasculares, resuelve el edema retiniano y mejora la visión en pacientes con enfermedades vasculares in coriorretinianas12.

Acerca del diseño de los estudios HAWK y HARRIER

Con más de 1.800 pacientes en 400 centros de todo el mundo, HAWK y HARRIER son los primeros y únicos ensayos globales simultáneos en pacientes con DMAE neovascular que han demostrado prospectivamente su eficacia en la semana 48 usando un innovador régimen de dosis cada 12/8 semanas; la mayoría de los pacientes se mantuvieron en 12 semanas inmediatamente después de la fase de carga1. Ambos estudios son de 96 semanas prospectivos, aleatorizados, con doble enmascaramiento y multicéntricos y forman parte del desarrollo clínico de Fase III de brolucizumab13,14.

Los estudios se diseñaron para comparar la eficacia y seguridad de inyecciones intravítreas de brolucizumab 6 mg y 3 mg (sólo en HAWK) frente a aflibercept 2 mg en pacientes con DMAE neovascular. El objetivo primario de eficacia de los ensayos HAWK y HARRIER era confirmar que brolucizumab no era inferior a aflibercept en el cambio medio de la MAVC desde el valor basal hasta la semana 48. Los objetivos secundarios incluyen el cambio medio en la MAVC desde el valor basal en las semanas 36-48, la proporción de pacientes con inyecciones en un intervalo de 12 semanas en la semana 48 y parámetros anatómicos13,14.

En ambos ensayos, los pacientes fueron aleatorizados a brolucizumab o aflibercept. Inmediatamente después de la fase de carga de 3 meses, los pacientes de los grupos de brolucizumab recibieron la dosis a un intervalo de 12 semanas con la opción de ajustarlo a 8 semanas en función de las valoraciones enmascaradas de actividad de la enfermedad en visitas definidas. Aflibercept se administró una vez cada dos meses conforme a las recomendaciones en su ficha técnica13,14.

La semana 16 era un importante punto de datos predefinido, ya que representa un momento en el que las evaluaciones del tratamiento de brolucizumab y aflibercept fueron idénticas, ofreciendo la oportunidad de observar cómo se comportaron ambos fármacos en una comparación emparejada1.

Acerca de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) neovascular (o DMAE húmeda)

La DMAE neovascular es la principal causa de pérdida de visión grave y ceguera legal en personas mayores de 65 años en Norteamérica, Europa, Australia y Asia, y se estima que afecta a 20-25 millones de personas en todo el mundo15,16. La DMAE neovascular se produce cuando se forman vasos sanguíneos anormales que crecen debajo la mácula, la zona de la retina responsable de la visión aguda central. Dichos vasos sanguíneos son frágiles y filtran líquidos, perturbando la arquitectura retiniana normal y causando daños17,18,19.

Los primeros síntomas de la DMAE neovascular son visión distorsionada o metamorfopsia y problemas para ver los objetos con claridad20. El diagnóstico e intervención temprana son esenciales. A medida que la enfermedad avanza, los daños celulares aumentan, reduciendo la calidad de la visión. Esto puede provocar una pérdida total de visión central, por lo que el paciente no puede leer, conducir o reconocer caras conocidas17. Sin tratamiento, la visión puede deteriorarse rápidamente21.

Referencias

1. Dugel P, et al. HAWK & HARRIER: 48-week results of 2 multi-centered, randomized, double-masked trials of brolucizumab versus aflibercept for neovascular AMD. Presented at: The American Academy of Ophthalmology 2017 Annual Meeting on November 10, 2017, New Orleans.

2. NHS Choices. Macular Degeneration. Available at

http://www.nhs.uk/Conditions/Macular-degeneration/Pages/Introduction.aspx (link is external). Accessed November 2017.

3. Kang SW, et al. The correlation between fluorescein angiographic and optical coherence tomographic features in clinically significant diabetic macular edema. Am J Ophthalmol 2004;137(2):313-322.

4. Mantel I. Optimizing the Anti-VEGF Treatment Strategy for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: From Clinical Trials to Real-Life Requirements. Translational Vision Science & Technology. 2015;4(3):6.

5. Gohil R, et al. Caregiver Burden in Patients Receiving Ranibizumab Therapy for Neovascular Age Related Macular Degeneration. PLoS ONE. 2015;10(6):e0129361.

6. Data on file.

7. Escher D, et al. Single-chain antibody fragments in ophthalmology. Oral presentation at EURETINA congress. 2015. Abstract. Available at:

http://www.euretina.org/nice2015/programme/free-papers-details.asp?id=4072&day=0 (link is external). Accessed November 2017.

8. Nimz EL, et al. Intraocular and systemic pharmacokinetics of brolucizumab (RTH258) in nonhuman primates. The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) annual meeting. 2016. Abstract 4996.

9. Gaudreault J, et al. Preclinical pharmacology and safety of ESBA1008, a single-chain antibody fragment, investigated as potential treatment for age related macular degeneration. ARVO Annual meeting abstract. Invest Ophthalmol Vis Sci 2012;53:3025. http://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2354604 (link is external).

10. Tietz J, et al. Affinity and Potency of RTH258 (ESBA1008), a Novel Inhibitor of Vascular Endothelial Growth Factor A for the Treatment of Retinal Disorders. IOVS. 2015; 56(7): 1501.

11. Qazi Y, et al. Mediators of ocular angiogenesis. J. Genet. 2009;88(4):495-515.

12. Kim R. Introduction, mechanism of action and rationale for anti-vascular endothelial growth factor drugs in age-related macular degeneration. Indian J Ophthalmol. 2007;55(6):413-415.

13. ClinicalTrials.gov. Identifier NCT02307682. Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02307682 (link is external). Accessed November 2017.

14. ClinicalTrials.gov. Identifier NCT02434328. Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02434328 (link is external). Accessed November 2017.

15. Schmidt-Erfurth U, et al. Guidelines for the management of neovascular age-related macular degeneration by the European Society of Retina Specialists (EURETINA). Br J Ophthalmol. 2014;98:1144-1167.

16. Chopdar A, et al. Age related macular degeneration. BMJ. 2003;26(7387):485-488.

17. World Health Organization. Priority eye diseases: Age-related macular degeneration. Available at http://www.who.int/blindness/causes/priority/en/index7.html (link is external).Accessed November 2017.

18. NHS Choices. Macular Degeneration. Available at

http://www.nhs.uk/Conditions/Macular-degeneration/Pages/Introduction.aspx (link is external). Accessed November 2017.

19. National Eye Institute. Facts About Age-Related Macular Degeneration. Available at https://nei.nih.gov/health/maculardegen/armd_facts (link is external). Accessed November 2017.

20. NHS Choices. Macular degeneration - Symptoms. Available at

http://www.nhs.uk/Conditions/Macular-degeneration/Pages/Symptoms.aspx (link is external). Accessed November 2017.

21. van Lookeren Campagne M, et al. Mechanisms of age-related macular degeneration and therapeutic opportunities. J Pathol. 2014; 232(2):151-64. doi: 10.1002/path.4266.

 

Fuente: Tinkle