Celgene (NASDAQ: CELG) y bluebird bio (Nasdaq: BLUE) han dado a conocer datos actualizados de bb2121 procedentes del estudio clínico en fase I CRB-401, en el que se evaluaba esta terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR-T) específicos del antígeno de maduración de células b (BCMA) en 21 pacientes con Mieloma Múltiple en recaída y refractario.

Los resultados del abstract #740, titulado “Durable clinical responses in heavily pretreated patients with relapsed/refractory multiple myeloma: Updated results from a multicenter study of bb2121 anti-BCMA CAR T cell therapy”, han sido presentados en una presentación oral por James Kochenderfer, M. D., del Centro para la Investigación del Cáncer en el Instituto Nacional del Cáncer en Bethesda, Maryland, en el marco de la 59 Reunión Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH), celebrada del 9 al 12 de diciembre en Atlanta, Georgia.

El objetivo de este estudio en fase I de escalada de dosis es evaluar la seguridad y eficacia de bb2121 y determinar una dosis recomendada en la fase II.

“Celgene tiene un fuerte compromiso con los pacientes con Mieloma Múltiple a través de nuestros grandes esfuerzos en investigación en este tipo de cáncer", ha asegurado Nadim Ahmed, presidente de la Unidad de Hematología y Oncología de Celgene. “Cuando miramos hacia el futuro, vemos a este antígeno de maduración de célula B (BCMA) como un objetivo importante en esta enfermedad y creemos que la terapia bb2121 tiene el potencial necesario para aportar un impacto significativo en el enfoque y los resultados del tratamiento en estos pacientes".

Por su parte, Dave Davidson, M.D., director médico de bluebird bio, ha explicado que “los datos clínicos acumulados de bb2121 está permitiendo construir una historia convincente, lo que refuerza aún más la importancia de las características únicas de la terapia". Además, ha agregado que “las respuestas logradas en estos pacientes en recaída y refractarios, combinadas con el perfil de seguridad generalmente tolerable, refuerzan el papel potencial de bb2121 como una nueva terapia para pacientes con Mieloma Múltiple".

El estudio en fase I CRB-401 (NCT02658929) evalúa la seguridad y eficacia preliminar de la terapia bb2121 de células CAR-T anti-BCMA en pacientes con Mieloma Múltiple en recaída y refractario. El estudio también evalúa la dosis recomendada de bb2121 para futuros estudios.

Los pacientes del estudio fueron pretratados, con una media de siete terapias previas (en un rango de 3 y 14):

· El 100% de los pacientes fue tratado previamente con lenalidomida y bortezomib.

· El 91% fue previamente tratado con pomalidomida y carfilzomib.

· El 71% de ellos recibió tratamiento previo con daratumumumab.

·El 29% de los pacientes fue refractario al menos a cinco terapias previas (bortezomib, lenalidomida, carfilzomib, pomalidomida, daratumumumab).

· Todos los pacientes tuvieron, al menos, un trasplante de células madre autólogas (ASCT) previo. 

El pasado 2 de octubre de 2017, fecha límite de recogida de los datos, 21 pacientes habían sido reclutados y dosificados en la fase de escalada de dosis del estudio en cuatro cohortes de dosis: 50 x 106,150 x 106,450 x 106 y 800 x 106 células CAR+T. Este estudio multicéntrico ha reclutado a pacientes en nueve centros de Estados Unidos, y cuenta con fabricación central realizada en Celgene.

Los pacientes recibieron un régimen de acondicionamiento de ciclofosfamida y fludarabina, seguido de una infusión de células anti-BCMA CAR-T bb2121. Las células CAR-T fueron producidas a partir de las células sanguíneas de cada paciente, las cuales fueron modificadas usando un vector lentiviral propietario que codificaba la célula CAR-T anti-BCMA.

Los resultados en las cohortes de dosis activas (150 x 106,450 x 106 y 800 x 106 de las células CAR+ T; N=18) fueron los siguientes:

· El seguimiento medio fue de 40 semanas (rango: 6.6-69).

· 17 de cada 18 pacientes (94%) lograron una respuesta objetiva.

· 16 de cada 18 pacientes (89%) lograron al menos una respuesta parcial muy buena (VGPR).

· 10 de cada 18 pacientes (56%) lograron una respuesta completa (CR, N=7) o una respuesta completa no confirmada (N=3).

· 9 de cada 10 pacientes que fueron evaluables de enfermedad residual mínima (DRM) resultaron ser DRM-negativos.

· No se alcanzó la supervivencia libre de progresión (SLP) en las cohortes de dosis activas.  El SLP a los 6 y 9 meses fue del 81% y el 71%, respectivamente.

· Tres pacientes en la escalada de dosis, que respondieron al tratamiento posteriormente, experimentaron progresión de la enfermedad.

En la fase de escalada de dosis, 15 de 21 pacientes (71%) tuvieron síndrome de liberación de citoquinas (SLC), mayormente de grado 1 y 2, con 2 pacientes experimentando SLC de grado 3 (9%). Cuatro pacientes recibieron tocilizumab, 1 (SLC de segundo grado) recibieron esteroides y, en cada caso, el SLC se resolvió en 24 horas. Las citopenias más comunes de grado 3-4 en 21 pacientes infundidos fueron citopenias comúnmente asociadas con quimioterapia linfodepletiva, incluyendo neutropenia (86%), anemia (57%) y trombocitopenia (43%).

Sin embargo, se produjeron dos muertes en las cohortes activas a las 22 y 69 semanas después de la infusión, respectivamente. El primero se debió a un paro cardiaco y el segundo al síndrome mielodisplásico; ambos pacientes tuvieron una respuesta completa del mieloma en su última evaluación del estudio antes de morir. En base a los resultados obtenidos durante la escalada de dosis, una fase de expansión de dosis de 12 sujetos ha comenzado a probar dosis entre 150-450 x 106 células CAR+T.

En la fase de expansión de la dosis, un paciente tratado con la dosis de células T CAR+ 450 x 106 CAR+ experimentó neurotoxicidad de grado 4, incluyendo edema cerebral focal y hemorragia subaracnoidea. Este paciente tenía una alta carga tumoral y antecedentes de hemorragia subaracnoidea. El evento fue manejado con éxito y el paciente permanece en el grupo de respuesta. No se observó ninguna otra neurotoxicidad de grado 3/4 en la cohorte de escalada o expansión.

Y es que, según ha señalado James Kochenderfer, M.D., del Centro para la Investigación del Cáncer en el Instituto Nacional del Cáncer en Bethesda, Maryland, e investigador principal del estudio, “ver este tipo de respuestas tras el tratamiento con bb2121 en pacientes pretratados es muy prometedor, por lo que esperamos que la terapia CAR-T con bb2121 pueda convertirse en una alternativa importante en la lucha contra el Mieloma Múltiple, que sigue siendo una enfermedad insidiosa e incurable".  

bb2121 es un compuesto de investigación que no está aprobado para su uso en ningún país. Recientemente, ha recibido la designación de Terapia Innovadora (BTD, por sus siglas en inglés) por la Agencia Americana del Medicamento (FDA, por sus siglas en inglés) y como medicamento prioritario (PRIority Medicines – PRIME, por sus siglas en inglés), por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés). Celgene también ha patrocinado un estudio abierto, monocéntrico de fase II (KarMMa), que está aún en proceso de reclutamiento, y que tiene como objetivo evaluar a fondo bb2121 en pacientes con Mieloma Múltiple en recaída y refractario.

Fuente: Weber Shandwick