Desde el 1 de abril, Darzalex® ▼ (daratumumab) en combinación con bortezomib y dexametasona, o lenalidomida y dexametasona, está incluido en la prestación farmacéutica del Sistema Nacional de Salud (SNS) para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple (MM) que hayan recibido al menos un tratamiento previo.

El Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad basa su decisión en los resultados de los estudios CASTOR y POLLUX, según los cuales el uso de daratumumab en diferentes regímenes de tratamiento disminuyó significativamente el riesgo de recaída de la enfermedad o muerte, en un 77% en CASTOR (estudio fase 3 de daratumumab en combinación con bortezomib y dexametasona en pacientes en primera recaída) 1 y en un 63% en POLLUX (daratumumab en combinación con lenalidomida y dexametasona en pacientes que al menos han recibido una línea de tratamiento previa)2.

Daratumumab es el primer y único anticuerpo monoclonal aprobado en España con eficacia demostrada en mieloma que tiene como diana terapéutica la proteína CD38, que se expresa en las células tumorales (un mecanismo de acción completamente distinto a lo existente hasta ahora), e induce la muerte de éstas por acción directa y la estimulación del sistema inmune3.

Sobre la disponibilidad de daratumumab en combinación para el tratamiento de pacientes con MM en recaída, el Profesor Jesús San Miguel, director del grupo de Mieloma de la Clínica Universidad de Navarra y director de Medicina Clínica y Traslacional de la Universidad de Navarra, comenta que “durante muchos años los hematólogos anhelábamos la posibilidad de disponer de anticuerpos monoclonales para el tratamiento del mieloma múltiple, al igual que existían ya para otras enfermedades. Una vez demostrada la eficacia de daratumumab como fármaco en monoterapia, ahora se da un gran paso al poder combinarlo con otros agentes anti-mieloma”. A su juicio, al tener un mecanismo de acción diferente al resto de los fármacos que se emplean hasta ahora en el tratamiento del mieloma, que permite utilizar el sistema inmunológico del propio paciente para combatir la enfermedad, “la adición de daratumumab a las pautas terapéuticas tradicionales representa una gran oportunidad ya que tienen un efecto sinérgico, es decir: se potencia en gran medida la eficacia de los tratamientos”.

Como explica la Doctora María Victoria Mateos, responsable de la Unidad de Mieloma del Hospital Universitario de Salamanca, se trata de una noticia esperanzadora para los pacientes españoles con mieloma múltiple en recaída y refractario. “Los pacientes van a utilizar daratumumab en líneas más precoces, por lo que el número de pacientes que se pueden beneficiar es mayor y, además, en combinación con estándares que los hematólogos conocen bien”.

En este sentido, la nueva indicación de daratumumab en combinación con bortezomib y dexametasona o lenalidomida y dexametasona, para el tratamiento de pacientes adultos con MM en recaída, aporta un beneficio significativo. Tal y como afirma la Doctora Mateos, “con estas combinaciones, la práctica totalidad de los pacientes responde. Pero además, hasta un 30% o un 50% de ellos, dependiendo de la combinación, alcanza respuesta completa, y, una proporción importante, aproximadamente 1/3, alcanzan enfermedad mínima residual negativa”.

Todo ello se traduce en un beneficio en términos de supervivencia libre de progresión lo que significa que los pacientes están vivos y libres de recaída de la enfermedad por mucho más tiempo que cuando recibían los tratamientos convencionales. A esto hay que añadir que daratumumab ha demostrado una toxicidad manejable y su administración no impacta de forma relevante en la calidad de vida de los pacientes, además de la comodidad de contar con una posología que va a permitir que un paciente en tratamiento sólo tenga que recibir Darzalex una vez al mes a partir de las 24 primeras semanas.

Un avance decisivo en el abordaje del MM

Darzalex® ha sido calificado por la prestigiosa revista científica New England Journal of Medicine4 como “un avance decisivo en el tratamiento del MM”, algo especialmente relevante si se tiene en cuenta que se trata de una enfermedad incurable en la que la mayoría de los pacientes no responden al tratamiento o recaen tras periodos de remisión, por lo que la elección del tratamiento tras la primera recaída se revela como algo crucial para el manejo de estos pacientes.

La Comisión Europea (CE) autorizó daratumumab en dos regímenes diferentes de tratamiento en combinación en abril de 2017, tras la Opinión positiva del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA).

La Decisión de la CE se apoyaba en una revisión de los datos del ensayo clínico fase 3 MMY3003 (POLLUX), publicados en The New England Journal of Medicine en octubre de 20162, así como del ensayo fase 3 MMY3004 (CASTOR), también publicados en The New England Journal of Medicine en agosto de 20165.

La Dra. Mateos, investigadora de los estudios CASTOR y POLLUX, explica que en ambos ensayos daratumumab en combinación ha demostrado mejoras significativas en la supervivencia libre de progresión, así como en las tasas de remisiones completas y la proporción de pacientes que alcanzan enfermedad mínima residual negativa.

Según los últimos datos actualizados del estudio CASTOR, “Darzalex® en combinación con bortezomib y dexametasona consigue que más del 40% de los pacientes en una primera recaída alcancen respuestas completas (RC) o mayores, multiplicando por 3 la tasa de RC obtenida con bortezomib y dexametasona solos, por 5 la tasa de EMR y por 7 el porcentaje de pacientes vivos y sin progresar a los 2 años de iniciar el tratamiento”, resume la Dra. Mateos.

Estos datos de eficacia y tolerabilidad se han visto refrendados en los diferentes perfiles de pacientes. Así por ejemplo, cabe destacar que en el estudio CASTOR en la población de ≥ 75 años, el 95% de los pacientes alcanzaron respuesta, siendo ésta completa en 1 de cada 4, con una reducción del riesgo de progresión o muerte de un 63% frente a bortezomib y dexametasona como se reflejó en la última actualización presentada en el Congreso de la Sociedad Americana de Hematología ASH del pasado mes de diciembre1.

Asimismo, respecto al estudio POLLUX, “el estudio aleatorizado en recaída en el que mejores resultados ha obtenido el uso de daratumumab en combinación con lenalidadomida y dexametasona, la tasa de respuestas completas llega al 55% y la mediana de supervivencia libre de progresión no se ha alcanzado todavía, pero se estima que los pacientes puedan estar vivos y libres de progresión en recaída durante más de 3 años. Son unos resultados realmente importantes”, concluye la Dra. Mateos.

En esta misma línea se expresa el Prof. San Miguel, que asevera que “además de demostrar el mayor beneficio descrito hasta la fecha en términos de retrasar el tiempo hasta la progresión de la enfermedad en los pacientes que habían recaído tras haber recibido de una a  múltiples líneas de tratamiento, en el estudio POLLUX la combinación daratumumab más lenalidomida y dexametasona se asociaba con una tasa de respuestas significativamente más alta, incluyendo  negativización de la enfermedad mínima residual, hecho que hasta la fecha no se había observado en pacientes en recaída con los tratamientos disponibles. Por ello estoy seguro de que esta combinación va a suponer un nuevo estándar para el tratamiento de los enfermos con mieloma en recaída”.

De izquierda a derecha, Antonio Fernández, Director de Acceso a Mercado y Government Affairs de la compañía farmacéutica Janssen; la doctora Mª Victoria Mateos, responsable de la Unidad de Mieloma del Hospital Universitario de Salamanca, y el profesor Jesús San Miguel, director del grupo de Mieloma de la Clínica Universidad de Navarra y director de Medicina Clínica y Traslacional de la Universidad de Navarra.

Enfermedad mínima residual

Respecto al manejo de esta patología, los expertos destacan la importancia de la Enfermedad Mínima Residual (EMR) como marcador pronóstico de la enfermedad. Así, según el Grupo Español de Mieloma una EMR negativa supera a RC como marcador pronóstico de la PFS y SG y debería considerarse un criterio de valoración fundamental en los pacientes con MM. Por lo tanto la expectativa de alcanzar la EMR negativa debería ser uno de los factores más relevantes en la elección del tratamiento.

Así, CASTOR y POLLUX son los dos primeros estudios realizados en pacientes en recaída en los que se evalúa la EMR. En concreto, en el estudio POLLUX, Darzalex® en combinación con lenalidomida y dexametasona demostró un 55% de RC o superiores, donde más de la mitad de esos pacientes alcanzan EMR2.

Acerca del mieloma múltiple

El mieloma múltiple (MM) es un cáncer hematológico incurable que comienza en la médula ósea y se caracteriza por una proliferación excesiva de las células plasmáticas6. El MM es el segundo cáncer hematológico más frecuente, con unos 39.000 casos nuevos registrados en 2012 en todo el mundo7. El MM afecta sobre todo a personas mayores de 65 años y es más frecuente en varones que en mujeres8. Los datos más recientes de supervivencia a los cinco años correspondientes al periodo 2000-2007 indican que, en Europa, hasta la mitad de los pacientes de nuevo diagnóstico no logra sobrevivir cinco años9. Casi el 29 % de los pacientes con MM fallecerá en el año siguiente al diagnóstico10.

Aunque el tratamiento puede conseguir la remisión, sin embargo, los pacientes tienen muchas probabilidades de recaer porque en la actualidad no hay curación. Algunos pacientes con MM no tienen ningún síntoma, pero a menudo la enfermedad se diagnostica por la presencia de síntomas como trastornos óseos, recuentos sanguíneos bajos, aumento del calcio, trastornos renales o infecciones. Los pacientes que recaen después de recibir los tratamientos habituales, como IP e inmunomoduladores, tienen un pronóstico desfavorable y disponen de pocas opciones terapéuticas.

Acerca de daratumumab

Daratumumab es un fármaco biológico, el primero de su clase, que actúa sobre CD38, una proteína de superficie que se encuentra sobreexpresada en las células del mieloma múltiple, con independencia del estadío de la enfermedad11-13. Se piensa que daratumumab induce la muerte de las células tumorales mediante múltiples mecanismos de acción inmunitarios, como citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (FCDA), así como mediante apoptosis, en la cual una serie de pasos moleculares en la célula causan su muerte. Un grupo de células supresoras de origen mieloide (MDSC), linfocitos T reguladores CD38+ (Tregs) y linfocitos B CD38+ (Bregs) disminuyeron con daratumumab14-18. Daratumumab se está evaluando en un programa de desarrollo clínico integral en una serie de contextos de tratamiento en el mieloma múltiple, como el tratamiento de primera línea y la recaída. Se están realizando o están programados más estudios para valorar su potencial en indicación de tumores sólidos y en otras enfermedades malignas y premalignas con expresión de CD38. Véase más información en www.clinicaltrials.gov.

Para obtener más información sobre daratumumab, consulte el resumen de las características del producto en

https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/1161101001/FT_1161101001.pdf

En agosto de 2012, Janssen Biotech, Inc. y Genmab A/S firmaron un contrato que otorgaba a Janssen la licencia en exclusiva para desarrollar, fabricar y comercializar daratumumab en todo el mundo.

Precauciones sobre las declaraciones de futuro

Este comunicado de prensa contiene “declaraciones de futuro” según la definición de la Private Securities Litigation Reform Act de 1995, relativas a los posibles beneficios y a las opciones de tratamiento relacionados con DARZALEX® (daratumumab). Se advierte al lector que no dé por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de futuros acontecimientos. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o se materializaran riesgos o incertidumbres desconocidos, los resultados reales podrían variar considerablemente con respecto a las expectativas y previsiones de Janssen-Cilag International NV, de cualquiera de las otras empresas de Janssen Pharmaceutical Companies o de Johnson & Johnson. Los retos e incertidumbres son, entre otros: las incertidumbres consustanciales al desarrollo de productos, incluidas las incertidumbres sobre el éxito clínico y de la obtención de las aprobaciones reglamentarias; la incertidumbre sobre el éxito comercial; las dificultades y retrasos en la fabricación; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; las amenazas para las patentes; las preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; los cambios de actitud y de los modelos de gastos o preocupación económica de los compradores de productos y servicios sanitarios; las modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 1 de enero de 2017, incluido en las secciones mencionadas “Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro” y el “apartado 1A. Factores de riesgo” y en la documentación adicional remitida a la Comisión de bolsa y valores. Puede consultar copias de esta documentación en internet en www.sec.gov, www.jnj.com o previa petición a Johnson & Johnson. Ninguna de las empresas farmacéuticas de Janssen y Johnson & Johnson se compromete a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos. 

Referencias

1. Spencer A. et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone (DVd) Versus Bortezomib and Dexamethasone (Vd) in Relapsed or Refractory  Multiple Myeloma (RRMM): Updated Efficacy and Safety Analysis of CASTOR. Poster presentado ASH 2017. Poster 3145

2. Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, et al. Daratumumab, lenalidomide and dexamethasone for multiple myeloma. New Eng J Med. 2016;375:1319–1331.

3.  Johnson & Johnson. Janssen’s daratumumab accepted for accelerated CHMP assessment for treatment of European patients with heavily pre-treated multiple myeloma. Available at:

http://www.jnj.com/Janssens-daratumumab-myeloma. Last accessed May 2016.

4. S. Vincent Rajkumar, M.D., and Robert A. Kyle, M.D. Progress in Myeloma — A Monoclonal Breakthrough. The New England Journal of Medicine. Disponible en: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1609835 Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, et al. Daratumumab, lenalidomide and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2016;375:1319–31.

5. Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K, et al. Daratumumab, bortezomib and dexamethasone for relapsed and refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2016;375:754–66

6. American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: overview. Disponible en: http://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/overview Último acceso en marzo 2017.

7. GLOBOCAN 2012. Multiple myeloma. Available at:  http://globocan.iarc.fr. Último acceso en marzo  2017.

8. American Cancer Society. Multiple myeloma: detailed guide. Disponible en: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003121-pdf.pdf. Último acceso en marzo 2017.

9. De Angelis R, Minicozzi P, Sant M, et al. Survival variations by country and age for lymphoid and myeloid malignancies in Europe 2000-2007: results of EUROCARE-5 population-based study. Eur J Cancer. 2015;51:2254-68

10. Costa LJ, Gonsalves WI, Kumar SK. Early mortality in multiple myeloma. Leukemia. 2015;29:1616-8.

11. Fedele G, di Girolamo M, Recine U, et al. CD38 ligation in peripheral blood mononuclear cells of myeloma patients induces release of protumorigenic IL-6 and impaired secretion of IFNgamma cytokines and proliferation. Mediat Inflamm. 2013;2013:564687.

12. Lin P, Owens R, Tricot G, et al. Flow cytometric immunophenotypic analysis of 306 cases of multiple myeloma. Am J Clin Pathol. 2004;121:482-8.

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14. European Medicines Agency. DARZALEX summary of product characteristics, May 2016.Disponible en: http://www.ema.europa.eu Último acceso en Marzo 2017.

15. Overdijk MB, Jansen JH, Nederend M, et al. The therapeutic CD38 monoclonal antibody daratumumab induces programmed cell death via Fcy receptor-mediated cross-linking. J Immunol. 2016;197:807-13

16. de Weers M, Tai YT, van der Veer MS, et al. Daratumumab, a novel therapeutic human CD38 monoclonal antibody, induces killing of multiple myeloma and other hematological tumors. J Immunol. 2011;186:1840-8.

17. Overdijk MB, Verploegen S, Bögels M, et al. Antibody-mediated phagocytosis contributes to the anti-tumor activity of the therapeutic antibody daratumumab in lymphoma and multiple myeloma. MAbs. 2015;7:311-21.

18. Krejcik J, Casneuf T, Nijhof IS, et al. Daratumumab depletes CD38+ immune-regulatory cells, promotes T-cell expansion, and skews T-cell repertoire in multiple myeloma. Blood. 2016;128:384-94.

 

Fuente:Cícero Comunicación