Novartis ha anunciado hoy nuevos resultados del estudio de Fase III EXPAND de siponimod (BAF312) oral administrado una vez al día en pacientes con esclerosis múltiple secundariamente progresiva (EMSP). El resultado de los análisis estadísticos pre-especificados muestra que el tratamiento con siponimod reduce significativamente el riesgo de progresión de la discapacidad confirmada en pacientes con EMSP, con y sin recaídas1. Además, los nuevos análisis post hoc, que emplean métodos más precisos para estimar el efecto del tratamiento en la progresión de la discapacidad, demuestran que la reducción del riesgo con siponimod es independiente de las recaídas. Siponimod también demostró un beneficio significativo en la velocidad del procesamiento cognitivo, la función más afectada por la EM que suele deteriorarse en personas que padecen la enfermedad2. Los resultados se presentarán en la 70ª reunión anual de la American Academy of Neurology (AAN), en Los Ángeles, que se celebrará del 21al 27 de abril de 2018.

Como ya se observó en la población global del estudio, el tratamiento con siponimod provoca una reducción estadísticamente significativa del riesgo de progresión de la discapacidad que se mantuvo durante 3-6 meses4. Los nuevos resultados del estudio EXPAND, que aplican un enfoque basado en modelos más avanzados, muestran una reducción estimada del riesgo de progresión de la discapacidad, que se mantuvo a los tres meses en un 14-20%, comparado con el placebo (calculado mediante un análisis del estrato principal) para pacientes sin recaídas. En el caso de la discapacidad sostenida a los seis meses, la reducción estimada del riesgo fue aún mayor, un 29-33%. Otros enfoques estadísticos complementarios1 que evaluaban el efecto de siponimod en la progresión de la discapacidad independientemente de las recaídas también demostraron resultados consistentes.

“El efecto beneficioso de siponimod para prevenir la progresión de la discapacidad, independientemente de la reducción de la frecuencia de las recaídas, demuestra que los pacientes con EM secundariamente progresiva podrían beneficiarse de este tratamiento”, comentó el miembro del comité directivo del estudio Bruce Cree, MD, PhD, MAS, director de Investigación Clínica y profesor asociado de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Francisco. “Es muy emocionante porque muchas personas diagnosticadas con EM recurrente-remitente, el tipo más común de la enfermedad, sufrirán finalmente EMSP y sin nuevas terapias eficaces, podrían experimentar un empeoramiento gradual de la discapacidad a pesar de las escasas recaídas”.

En análisis pre-especificados y post hoc, se evaluó el efecto de siponimod en la velocidad de procesamiento cognitivo, medido con el Symbol Digit Modalities Test (SDMT). SDMT es la única prueba cognitiva con relevancia clínicamente demostrada del cambio en la EM y ha sido ampliamente aceptada por pacientes y médicos5. Las pruebas incluían el Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT) para evaluar la velocidad de procesamiento cognitivo, y Brief Visuospatial Memory Test-Revised (BVMT-R) para evaluar la memoria6,7. Desde el momento basal al mes 24, el tratamiento con siponimod demostró un beneficio significativo en la velocidad de procesamiento cognitivo, comparado con placebo para todos los pacientes (SDMT p=0,0004) y Tanto para aquellos pacientes que habían sufrido recaídas en los dos años previos al ensayo (SDMT p=0,0151; PASAT p=0,0275) como para los que no (SDMT p=0,0099; PASAT no significativo estadísticamente)2. El tratamiento con siponimod no provocó diferencias significativas en la memoria (BVMT-R)2.

“Un declive en la capacidad para procesar información rápidamente afecta a más de la mitad de los pacientes con EM y es más grave en la EM secundariamente progresiva que en la EM recurrente-remitente. Estos datos demuestran que siponimod podría tener un impacto significativo en la vida diaria de dichos pacientes”, comentó Danny Bar-Zohar, director Global de Desarrollo de Neurociencias de Novartis. “Además, los modelos avanzados empleados en los nuevos análisis nos ayudaron a entender mejor la relación entre recaídas y discapacidad y el efecto de siponimod en dichos parámetros. Estos últimos hallazgos nos animan, ya que refuerzan las evidencias clínicas de siponimod como una posible nueva opción de tratamiento muy necesaria para la EMSP”.

Novartis ha iniciado la presentación de siponimod para su aprobación en EE.UU. de la EMSP en la primera mitad de 2018. La solicitud para la UE está prevista más adelante en 2018.

Acerca del estudio EXPAND

El estudio EXPAND es un estudio de Fase III aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo para comparar la eficacia y seguridad de siponimod frente al placebo en personas con esclerosis múltiple secundariamente progresiva (EMSP)4,8. Se trata del mayor estudio en EMSP aleatorizado y controlado hasta la fecha incluyendo a 1651 personas con EMSP de 31 países4,9. Al hacer el estudio, las personas reclutadas en EXPAND tenían una edad media de 48 años y llevaban unos 17 años viviendo con la EM.4 Los pacientes habían recibido un diagnóstico de EMSP y también mostraban progresión de la discapacidad en los dos años previos al estudio4,8. Tenían una puntuación en la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) de entre 3 y 6,5 incluidos, con una puntuación media de 6, lo que se corresponde con la necesidad de ayuda para caminar (por ejemplo, un bastón o muletas)4,8. Los pacientes se aleatorizaron para recibir 2 mg de siponimod o placebo en una proporción de 2:1 una vez al día, respectivamente4,8. Los pacientes continuaron con el tratamiento con siponimod en la parte de extensión abierta a largo plazo del estudio.4

Acerca de siponimod (BAF312)

Siponimod es un modulador selectivo científicamente diseñado de subtipos específicos del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P)10. Siponimod se vincula al sub-receptor de S1P1 en los linfocitos, impidiendo que entren en el sistema nervioso central (SNC) de los pacientes con esclerosis múltiple (EM)11,12. Ello provoca los efectos anti-inflamatorios de siponimod11,12.

Siponimod también entra en el SNC y se vincula al sub-receptor S1P5 en células específicas en el SNC (oligodendrocitos y astrocitos)13. Tras vincularse a estos receptores específicos, siponimod puede modular la actividad de las células nocivas y ayudar a reducir la pérdida de función neurológica asociada a la EMSP13-15. La especificidad del receptor y las propiedades farmacocinéticas de siponimod facilita el inicio del tratamiento, mejorando su perfil de seguridad y comodidad10.

Acerca de la Esclerosis Múltiple

La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad crónica del sistema nervioso central (SNC) que interrumpe el funcionamiento normal del cerebro, los nervios ópticos y la médula espinal a través de la inflamación y la pérdida de tejido.16 La evolución de los resultados de la EM provoca un aumento de la pérdida tanto de la función física (por ejemplo, caminar) como cognitiva (por ejemplo, la memoria). Existen tres tipos de EM: EM remitente-recurrente (EMRR), EM secundariamente progresiva (EMSP) y la EM primariamente progresiva (EMPP).17

La EMSP se caracteriza por un empeoramiento gradual de la función neurológica en el tiempo18. Esto provoca una acumulación progresiva de discapacidad, independientemente de las recaídas, que puede afectar gravemente a la capacidad del paciente para realizar las actividades diarias18. Suele aparecer tras una fase inicial de EMRR, alrededor del 85% de todos los diagnósticos de EM; una cuarta parte de los pacientes con EMRR acabará desarrollando EMSP a los 10 años de su diagnóstico inicial de EMRR y acabará afectando a más de tres cuartas partes a los 30 años19,20. Sigue habiendo una gran necesidad desatendida de tratamientos efectivos y seguros para ayudar a retrasar la progresión de la discapacidad en EMSP3.

La EM afecta a alrededor de 2,3 millones de personas de todo el mundo18.

Referencias

1. Cree B, Fox R, Giovannoni G, et al. Uncoupling the Impact on Relapses and Disability Progression: Siponimod in Relapsing and Non-relapsing Patients With Secondary Progressive Multiple Sclerosis in the Phase III EXPAND Study. Abstract no. 005 [TBC]. Oral presentation at 70th Annual Meeting of the American Academy of Neurology, Los Angeles, CA, April 21-27, 2018.

2. Benedict R, Cree B, Tomic D, et al. Impact of Siponimod on Cognition in Patients With Secondary Progressive Multiple Sclerosis: Results From Phase III EXPAND Study. Abstract no. 004 [TBC]. Oral presentation at 70th Annual Meeting of the American Academy of Neurology, Los Angeles, CA, April 21-27, 2018.

3. Mehr SR and Zimmerman MP. Reviewing the unmet needs of patients with multiple sclerosis. Am Health Drug Benefits. 2015; 8(6);426-431.

4. Kappos L et al. Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis: a double-blinded randomized, phase 3 study. The Lancet. 2018; 31;391(10127):1263-1273.

5. Benedict RHB et al. Validity of the Symbol Digit Modalities Test as a cognition performance outcome measure for multiple sclerosis. Mult Scler Journal. 2017; 23(5):721-733.

6. Drake AS et al. Psychometrics and normative data for the Multiple Sclerosis Functional Composite: replacing the PASAT with the Symbol Digit Modalities Test. Mult Scler. 2010; 16(2):228-237.

7. Tam JW, Schmitter-Edgecombe M. The role of processing speed in the brief visuospatial memory test – revised. Clin Neuropsychol. 2013; 27(6):962-972.

8. ClinicalTrials.gov. Exploring the Efficacy and Safety of Siponimod in Patients With Secondary Progressive Multiple Sclerosis (EXPAND). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01665144?term=BAF312+expand&rank=1. Accessed April 2018.

9. Kappos L et al. Baseline Subgroup Characteristics of EXPAND: A Phase 3 Study of Siponimod (BAF312) for the Treatment of Secondary Progressive Multiple Sclerosis (P3.084). Neurology. 2016; 86(16):suppl. P3.084.

10. Gergely P et al. The selective sphingosine 1-phosphate receptor modulator BAF312 redirects lymphocyte distribution and has species-specific effects on heart rate. Br J Pharmacol 2012; 167(5): 1035-47.

11. Brinkmann V, et al. Fingolimod (FTY720): discovery and development of an oral drug to treat multiple sclerosis. Nat Rev Drug Discov 2010; 9(11): 883-97.

12. Chun J, Hartung HP. Mechanism of action of oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol 2010; 33(2): 91-101.

13. Tavares A et al. Brain distribution of MS565, an imaging analogue of siponimod (BAF312), in non-human primates. Neurology. 2014; 82(10): suppl. P1.168.

14. Aslanis V et al. Siponimod (BAF312) (and/or its metabolites) penetrates into the CNS and distributes to white matter areas. Mult Scler J. 2012; 18(10): suppl. P792.

15. Brana C et al. Immunohistochemical detection of sphingosine-1-phosphate receptor 1 and 5 in human multiple sclerosis lesions. Neuropathol Appl Neurobiol. 2014; 40(5): 564-78.

16. PubMed Health. Multiple Sclerosis (MS).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMHT0024311/. Accessed April 2018.

17. Multiple Sclerosis Society. Types of MS.

https://www.mssociety.org.uk/what-is-ms/types-of-ms. Accessed April 2018.

18. MS Society. Secondary Progressive MS (SPMS).

https://www.mssociety.org.uk/what-is-ms/types-of-ms/secondary-progressive-spms. Accessed April 2018.

19. Multiple Sclerosis International Federation. Atlas of MS 2013. http://www.msif.org/wp-content/uploads/2014/09/Atlas-of-MS.pdf. Accessed April 2018.

20. Tremlett H, et al. The natural history of secondary-progressive multiple sclerosis. Mult Scler. 2008:14:314-324

 

Fuente: Tinkle