Novartis ha anunciado los nuevos datos positivos de brolucizumab (RTH258) en la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) neovascular obtenidos en un análisis secundario preespecificado de los ensayos de fase III HAWK y HARRIER. Los resultados demostraron que los pacientes evaluados como aptos para una frecuencia de tratamiento de 12 semanas durante el primer ciclo de 12 semanas después de la fase de carga pudieron permanecer de forma fiable en este intervalo trimestral hasta la semana 48. Esta es la primera vez que se ha demostrado prospectivamente un alto nivel de confiabilidad para un criterio de valoración secundario preespecificado de un intervalo de dosificación de 12 semanas con un tratamiento inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en ensayos de Fase III. Estos datos adicionales se presentaron en la Reunión Anual de la Asociación para la Investigación en Visión y Oftalmología (ARVO) 2018, en una actualización de los datos presentados en noviembre de 2017 en la American Academy of Ophthalmology.

Los nuevos hallazgos mostraron que los pacientes del grupo de brolucizumab 6 mg que eran aptos para el intervalo de tratamiento de 12 semanas durante el primer ciclo de 12 semanas después de la fase de carga presentaron una probabilidad del 87 % (HAWK) y del 83 % (HARRIER) de permanecer en este intervalo de tratamiento trimestral hasta la semana 48. La capacidad de evaluar de forma fiable la probabilidad de que los pacientes sigan recibiendo la dosis trimestral podría ayudar a los médicos y a los pacientes a gestionar, personalizar y optimizar los planes de tratamiento.

“La capacidad de identificar rápidamente a los pacientes que pueden mantener un intervalo de 12 semanas puede simplificar los planes de tratamiento en pacientes con DMAE neovascular”, afirmó el Dr. Glenn J. Jaffe, Director de Oftalmología de la Retina de la Universidad de Duke y autor de la presentación. “Estos datos son sólidos y pueden ofrecer a los médicos la confianza de que cuando la administración de 12 semanas con brolucizumab resulta inicialmente satisfactoria existe una gran probabilidad de que el paciente pueda mantener este intervalo durante el primer año de tratamiento”.

“HAWK y HARRIER demostraron anteriormente la no inferioridad en el criterio principal de valoración de la agudeza visual y la superioridad en varios criterios de valoración secundarios que evalúan resultados anatómicos clave frente a aflibercept, y la mayoría de los pacientes tratados con brolucizumab permanecieron en un intervalo de administración cada 12 semanas después de la fase de carga, hasta la semana 481”, destacó Dirk Sauer, Director de la Unidad de Desarrollo de Novartis Oftalmología. “Ahora queda demostrado que el éxito temprano con brolucizumab permite predecir con un elevado grado de certeza la capacidad de estos pacientes para mantener con éxito este intervalo de tratamiento de 12 semanas2 hasta la semana 48. Esperamos que el proceso de autorización de brolucizumab por parte de las autoridades reguladoras siga su curso de forma satisfactoria para poder disponer de una nueva opción para el tratamiento de la DMAE neovascular, una de las principales causas de ceguera”.

La seguridad de brolucizumab fue comparable a la de aflibercept, y en ambos estudios la incidencia global de acontecimientos adversos se distribuyó de forma equilibrada entre todos los grupos de tratamiento3. Los acontecimientos adversos oculares más frecuentes (más del 5 % de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento) fueron: disminución de la agudeza visual, hemorragia conjuntival, moscas volantes y dolor ocular4. Los acontecimientos adversos no oculares más frecuentes se correspondieron con los que suelen notificarse en una población con DMAE neovascular; no se registraron diferencias notables entre los grupos4.

Acerca de brolucizumab (RTH258)

Brolucizumab (RTH258) es el fragmento de anticuerpo de cadena sencilla humanizado más avanzado clínicamente que alcanza esta etapa de desarrollo. Los fragmentos de anticuerpos de cadena sencilla son muy deseados en el desarrollo farmacológico debido a su pequeño tamaño, buena penetración tisular, velocidad de eliminación de la circulación sistémica y características de liberación del fármaco1,5,6.

Su innovadora arquitectura da lugar a una pequeña molécula (26 kDa) con inhibición potente y alta afinidad con todas las isoformas de VEGF-A1,7. En estudios preclínicos, brolucizumab inhibió la activación de receptores de VEGF previniendo las interacciones ligando-receptor1,5,6,7. El aumento de la señalización a través de la vía de VEGF se asocia a angiogénesis ocular patológica y edema retiniano8. Se ha demostrado que la inhibición de la vía de VEGF inhibe el desarrollo de lesiones neovasculares, resuelve el edema retiniano y mejora la visión en pacientes con enfermedades vasculares coriorretinianas9.

Acerca del diseño de los estudios HAWK y HARRIER

Con más de 1.800 pacientes en 400 centros en todo el mundo, HAWK (NCT02307682) y HARRIER (NCT02434328) son los primeros y únicos ensayos globales simultáneos en pacientes con DMAE neovascular que han demostrado prospectivamente su eficacia a las 48 semanas utilizando una innovadora pauta de administración cada 12 semanas/cada 8 semanas, con una mayoría de los pacientes tratados cada 12 semanas inmediatamente después de la fase de carga10. Ambos son estudios de 96 semanas prospectivos, aleatorizados, con doble enmascaramiento y multicéntricos y forman parte del desarrollo clínico de Fase III de brolucizumab10,11.

Los estudios se diseñaron para comparar la eficacia y seguridad de inyecciones intravítreas de brolucizumab 6 mg y 3 mg (solo en HAWK) frente a aflibercept 2 mg en pacientes con DMAE neovascular10,11. En ambos ensayos, los pacientes fueron aleatorizados a recibir brolucizumab o aflibercept. Inmediatamente después de la fase de carga de 3 meses, los pacientes del grupo de brolucizumab recibieron la dosis a un intervalo de 12 semanas con la opción de ajustarlo a 8 semanas en función de las valoraciones enmascaradas de actividad de la enfermedad en visitas definidas. Aflibercept se administró una vez cada dos meses conforme a las recomendaciones10,11.

Brolucizumab cumplió el objetivo principal de eficacia de no inferioridad frente a aflibercept en el cambio medio de la mejor agudeza visual corregida (MAVC) desde el valor basal hasta la semana 48, con una significación estadística elevada2. Además, brolucizumab demostró su superioridad en tres criterios secundarios de valoración que se consideran marcadores clave de la DMAE neovascular: grosor retiniano del subcampo central, líquido retiniano (líquido intrarretiniano y/o líquido subretiniano) y actividad de la enfermedad3. Estos resultados se alcanzaron mientras la mayoría de los pacientes tratados con brolucizumab (57 % en HAWK y el 52 % en HARRIER) se mantuvieron en un intervalo de administración cada 12 semanas, inmediatamente después de la fase de carga, hasta la semana 483.

Acerca de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) neovascular (o DMAE húmeda)

La DMAE neovascular es la principal causa de pérdida de visión grave y ceguera legal en personas mayores de 65 años en Norteamérica, Europa, Australia y Asia, y se estima que afecta a 20-25 millones de personas en todo el mundo12,13. La DMAE neovascular se produce cuando se forman vasos sanguíneos anormales que crecen bajo la mácula, la zona de la retina responsable de la visión aguda central. Dichos vasos sanguíneos son frágiles y liberan fluidos y sangre, perturbando la arquitectura retiniana normal y provocando finalmente daños en las células sensibles a la luz14,15,16.

Los primeros síntomas de la DMAE neovascular son visión distorsionada o metamorfopsia y problemas para ver los objetos claramente17. El diagnóstico e intervención temprana son esenciales. A medida que la enfermedad avanza, los daños celulares aumentan, reduciendo la calidad de la visión. Esto puede provocar una pérdida total de visión central, por lo que el paciente no puede leer, conducir ni reconocer caras conocidas14. Sin tratamiento, la visión puede deteriorarse en cuestión de días18.

Exención de responsabilidad

Este comunicado contiene ciertas informaciones anticipadas sobre el futuro, concernientes al negocio de la Compañía. Hay factores que podrían modificar los resultados actuales.

Referencias

1. Dugel P, et al. HAWK & HARRIER: 48-week results of 2 multi-centered, randomized, double-masked trials of brolucizumab versus aflibercept for neovascular AMD. Presented at: The American Academy of Ophthalmology 2017 Annual Meeting on November 10, 2017, New Orleans.

2. Dugel P, et al. A Comparison of the Anatomical Efficacy of Brolucizumab and Aflibercept in Neovascular Age-related Macular Degeneration (nAMD): An Analysis over 16 Weeks of Matched Treatment in the HAWK and HARRIER Studies. Presented at: the Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2018 Annual Meeting, Honolulu, HI.

3. Data on file.

4. Escher D, et al. Single-chain antibody fragments in ophthalmology. Oral presentation at EURETINA congress. 2015. Abstract. Available at:

http://www.euretina.org/nice2015/programme/free-papers-details.asp?id=4072&day=0 (link is external). Accessed November 2017.

5. Nimz EL, et al. Intraocular and systemic pharmacokinetics of brolucizumab (RTH258) in nonhuman primates. The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) annual meeting. 2016. Abstract 4996.

6. Gaudreault J, et al. Preclinical pharmacology and safety of ESBA1008, a single-chain antibody fragment, investigated as potential treatment for age related macular degeneration. ARVO Annual meeting abstract. Invest Ophthalmol Vis Sci 2012;53:3025. http://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2354604 (link is external).

7. Tietz J, et al. Affinity and Potency of RTH258 (ESBA1008), a Novel Inhibitor of Vascular Endothelial Growth Factor A for the Treatment of Retinal Disorders. IOVS. 2015; 56(7): 1501.

8. Qazi Y, et al. Mediators of ocular angiogenesis. J. Genet. 2009;88(4):495-515.

9. Kim R. Introduction, mechanism of action and rationale for anti-vascular endothelial growth factor drugs in age-related macular degeneration. Indian J Ophthalmol. 2007;55(6):413-415.

10. ClinicalTrials.gov. Identifier NCT02307682. Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02307682 (link is external). Accessed November 2017.

11. ClinicalTrials.gov. Identifier NCT02434328. Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02434328 (link is external). Accessed November 2017.

12. Schmidt-Erfurth U, et al. Guidelines for the management of neovascular age-related macular degeneration by the European Society of Retina Specialists (EURETINA). Br J Ophthalmol. 2014;98:1144-1167.

13. Chopdar A, et al. Age related macular degeneration. BMJ. 2003;26(7387):485-488.

14. World Health Organization. Priority eye diseases: Age-related macular degeneration. Available at http://www.who.int/blindness/causes/priority/en/index7.html (link is external). Accessed November 2017.

15. NHS Choices. Macular Degeneration. Available at

http://www.nhs.uk/Conditions/Macular-degeneration/Pages/Introduction.aspx (link is external). Accessed November 2017.

16. National Eye Institute. Facts About Age-Related Macular Degeneration. Available at https://nei.nih.gov/health/maculardegen/armd_facts (link is external). Accessed November 2017.

17. NHS Choices. Macular degeneration - Symptoms. Available at

http://www.nhs.uk/Conditions/Macular-degeneration/Pages/Symptoms.aspx (link is external). Accessed November 2017.

18. van Lookeren Campagne M, et al. Mechanisms of age-related macular degeneration and therapeutic opportunities. J Pathol. 2014; 232(2):151-64. doi: 10.1002/path.4266.

 

Fuente: Tinkle