La inmunoterapia con pembrolizumab mejora la supervivencia en pacientes con cáncer de cabeza y cuello que ha recurrido o metastatizado de acuerdo con los resultados más recientes del estudio KEYNOTE-048 presentado en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica, ESMO 2018 que se celebra hasta el día 23 en Múnich¹.

El tratamiento de referencia actual para el cáncer de cabeza y cuello metastásico o recurrente es la quimioterapia a base de platino (5-fluorouracilo (5-FU) con cisplatino o carboplatino) más el inhibidor del EGFR cetuximab. Alrededor del 35% de los pacientes responden al tratamiento, lo que conduce a una mediana de la supervivencia de apenas diez meses.

El estudio de fase 3 KEYNOTE-048 examinó si el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 pembrolizumab podía prolongar la supervivencia y retardar el desarrollo del cáncer en comparación con el tratamiento de referencia. KEYNOTE-048 reclutó a pacientes con cáncer de cabeza y cuello que no habían recibido previamente quimioterapia ni terapia biológica para la enfermedad recurrente o metastásica. Los pacientes se asignaron aleatoriamente en una relación 1:1:1 a: 1) tratamiento de referencia con quimioterapia a base de platino (5-FU con cisplatino o carboplatino) y cetuximab (el grupo control); 2) pembrolizumab en monoterapia o 3) una combinación nueva de pembrolizumab y quimioterapia a base de platino.

En el Congreso ESMO 2018 los investigadores presentaron los resultados de pembrolizumab en monoterapia en comparación con el tratamiento de referencia en pacientes que expresan PD-L1, un marcador de la actividad inmunitaria y con la nueva combinación comparado con el tratamiento de referencia en todos los pacientes independientemente de la expresión de PD-L1.

En la primera comparación, 301 pacientes recibieron pembrolizumab y 300 pacientes el tratamiento de referencia, con una mediana del seguimiento de 11,7 y 10,7 meses, respectivamente. En pacientes con tumor y/o células circundantes que expresan PD-L1 (puntuación positiva combinada [CPS] >20), la supervivencia global era significativamente más larga con pembrolizumab (14,9 meses) que con el tratamiento de referencia (10,7 meses, cociente de riesgo [CR] 0,61, p=0,0007). Un 23,3% respondió a pembrolizumab y 36,1% respondió al tratamiento de referencia. La mediana de la duración de la respuesta fue más larga con pembrolizumab (20,9 meses) que el tratamiento de referencia (4,5 meses). No hubo ninguna diferencia en la supervivencia libre de progresión entre grupos (CR 0,99, intervalo de confianza [IC] 95% 0,75–1,29).

“Los pacientes con expresión de PD-L1 viven más tiempo cuando reciben tratamiento inicial con pembrolizumab,” señaló la Profesora Barbara Burtness de la Yale School of Medicine, primera autora y codirectora del Development Therapeutics Research Program en el Yale Cancer Centerde New Haven (EE.UU.).

Los resultados fueron similares en pacientes con un punto de corte más bajo de la expresión de PD-L1 (CPS >1). La supervivencia global fue significativamente más larga con pembrolizumab (12,3 meses) en comparación con el tratamiento de referencia (10,3 meses, CR 0,78, p=0,0086). Alrededor del 19,1% de los pacientes que recibieron pembrolizumab respondieron al tratamiento en comparación con el 34,9% que recibieron quimioterapia de referencia. La mediana de la duración de la respuesta fue más larga con pembrolizumab (20,9 meses) que la quimioterapia de referencia (4,5 meses). No había ninguna diferencia en la supervivencia libre de progresión entre los grupos (CR 1,16, IC 95% 0,75–1,29).

En la segunda comparación, 281 pacientes recibieron la nueva combinación de pembrolizumab y quimioterapia a base de platino y 278 recibieron el tratamiento de referencia, con una mediana del seguimiento de 13,0 y 10,7 meses, respectivamente². La supervivencia global fue prolongada con la combinación (13,0 meses) frente al tratamiento de referencia (10,7 meses, CR 0,77, p=0,0034). Las tasas de respuesta fueron 35,6% para la combinación de pembrolizumab y 36,3% para el tratamiento de referencia. No había diferencia en la supervivencia libre de progresión entre grupos (CR 0,92, IC 95% 0,77–1,10).

Burtness señaló que en comparación con el tratamiento de referencia, pembrolizumab en monoterapia tenía una tasa de respuesta más baja y una supervivencia libre de progresión numéricamente menor, pero una supervivencia global significativamente mayor. Señaló que: “Pembrolizumab parece prolongar la vida aunque el cáncer siga desarrollándose, lo que sugiere que esta sería una terapia de primera línea en el cáncer de cabeza y cuello metastásico y recurrente. Independientemente de si pembrolizumab se administra en monoterapia o con quimioterapia, puede depender de la expresión de PD-L1 y estamos llevando a cabo análisis para contestar a esta pregunta”.

Comentando sobre estos hallazgos, el Dr. Tanguy Seiwert, director del programa de cáncer de cabeza y cuello, director y profesor ayudante de Medicina en la Universidad de Chicago (EE.UU.), señaló: “Este es el primer estudio que demuestra una supervivencia global superior respecto al tratamiento de referencia de la última década, la quimioterapia a base de platino y cetuximab y establece PD-L1 (CPS) como un marcador válido para el cáncer de cabeza y cuello que debería medirse rutinariamente en estos pacientes”.

Pero añadió: “El reto es que el beneficio del tratamiento no se distribuye por igual, sino que depende de un biomarcador. Por consiguiente, la expresión de PD-L1 (CPS) probablemente nos sugerirá la elección entre las dos nuevas opciones, pembrolizumab en monoterapia, con un perfil de efectos secundarios favorables y pembrolizumab combinado con quimioterapia, que se puede usar en un mayor grupo de pacientes. Una expresión de PD-L1 más alta está asociada con un mayor beneficio, pero todavía quedan por establecer los puntos de corte exactos y las características del paciente individual también jugarán un papel importante. Se necesitan análisis independientes en pacientes que tienen tumores con expresión baja de PD-L1 o ausencia de expresión, donde existe potencialmente menos beneficio”.

Independientemente de la necesidad de más investigaciones, Seiwert señaló: “La utilidad de otros biomarcadores para seleccionar pacientes para el tratamiento, como una carga mutacional del tumor, también deberían examinarse”.

Según otro estudio reciente presentado en el Congreso ESMO 2018³, los pacientes con cáncer de garganta con virus del papiloma humano (VPH) positivo deberían recibir quimio-radioterapia en lugar de cetuximab con radioterapia.

“Muchos pacientes han estado recibiendo cetuximab con radioterapia suponiendo que era tan eficaz como la quimioterapia con radioterapia y con menos efectos secundarios, aunque no existía ninguna comparación directa de los dos tratamientos”, señaló el Profesor Hisham Mehanna, autor del estudio y director de cirugía de cabeza y cuello en el Instituto del Cáncer y de Ciencias Genómicas de la Universidad de Birmingham (Reino Unido).

El cáncer de garganta se está volviendo cada vez más común en los países occidentales. Este aumento se ha atribuido al VPH, una infección transmitida por vía sexual. Antes, la mayoría de los casos de cáncer de garganta estaban provocados por el tabaco y el alcohol y afectaban a hombres de clase trabajadora de 65-70 años de edad. Actualmente el VPH es la principal causa y los pacientes rondan los 55 años de edad, son de clase media, trabajadores y tienen niños pequeños.

El cáncer de garganta VPH positivo responde bien a una combinación de quimioterapia de cisplatino y radioterapia y los pacientes pueden sobrevivir 30-40 años, pero el tratamiento causa efectos secundarios crónicos que incluyen sequedad de boca, dificultad para tragar y pérdida del gusto. Los pacientes considerados no aptos para tolerar la quimioterapia, por ejemplo, debido a insuficiencia renal o a una edad avanzada, reciben cetuximab, un inhibidor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y radioterapia.

Este estudio comparó los efectos secundarios y la supervivencia con los dos tratamientos en 334 pacientes con cáncer de garganta VPH positivo reclutados de 32 centros en el Reino Unido, Irlanda y Holanda. Los pacientes se asignaron aleatoriamente a radioterapia y a cisplatino o cetuximab. Ocho de cada diez pacientes eran varones y la edad media era de 57 años.

Durante el estudio de dos años, se produjeron diez recurrencias y seis muertes con cisplatino en comparación con 29 recurrencias y 20 muertes con cetuximab. Los pacientes que recibieron cisplatino tenían una tasa de supervivencia global de dos años significativamente mayor (97,5%) que en el caso de los pacientes tratados con cetuximab (89,4%; p=0,001, cociente de riesgo [CR] 4,99, intervalo de confianza [IC] 95% 1,70–14,67). La probabilidad de recurrencia del cáncer a los dos años era tres veces mayor con cetuximab en comparación con cisplatino, con tasas de recurrencia de 16,1% frente al 6,0%, respectivamente (p=0,0007, CR 3,39, IC 95% 1,61–7,19).

Mehanna señaló: “Cetuximab no estaba asociado a menos toxicidad y tuvo como resultado una supervivencia global peor y más recurrencia del cáncer que cisplatino. Esto fue una sorpresa, creíamos que estaría asociado a las mismas tasas de supervivencia, pero a una toxicidad mejor. Los pacientes con cáncer de garganta VPH positivo deberían en la medida de lo posible recibir cisplatino y no cetuximab”.

Comentando el estudio para el Congreso de ESMO, el Dr. Branislav Bystricky, director del departamento de oncología médica y radioterapia del University Hospital Trenčín (Eslovaquia), señaló: “Se creía que cetuximab provoca menos efectos secundarios y que, por lo tanto, es una buena opción para los pacientes con cáncer de garganta VPH positivo que son jóvenes y con una esperanza de vida de varias décadas, así como para aquellos que toleran la quimioterapia. Este estudio muestra que la mejor opción de tratamiento para los pacientes con cáncer de garganta VPH positivo es el cisplatino y la radioterapia. Esta combinación ofrece el ‘doble’ de beneficio ya que es más eficaz en términos de supervivencia y no empeora la toxicidad de cualquier grado en comparación con cetuximab con radioterapia”.

Bystricky señaló que los resultados concordaban con los hallazgos provisionales del ensayo RTOG 1016 del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos y cuya publicación está prevista para este mes⁴. Señaló: “Ahora tenemos dos estudios que muestran que a estos pacientes no se les debería administrar cetuximab. Estudios futuros deberán examinar si la genotipación de la variante KRAS puede seleccionar un grupo de pacientes que se beneficien del tratamiento con cetuximab con radioterapia”.

Aviso legal

Esta nota de prensa contiene información proporcionada por los autores de los resúmenes mencionados y refleja el contenido de estos resúmenes, pero no refleja necesariamente los puntos de vista o las opiniones de ESMO o de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC), quienes no pueden considerarse responsables de la veracidad de los datos. Las personas citadas en la nota de prensa están obligadas a cumplir la política de declaración de intereses de ESMO y el código de conducta de ESMO.

Referencias / abstracts

1 Abstract LBA8_PR ‘First-line pembrolizumab for recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC): interim results from the phase 3 KEYNOTE-048 study‘ will be presented by Barbara Burtness during the Presidential Symposium on Monday, 22 October, 16:30 to 18:00 CEST in Room 18 - Hall A2. Annals of Oncology, Volume 29 Supplement 8 October 2018

2 There are fewer patients in the novel combination part of the trial because there was a brief accrual hold due to safety.

3 Abstract LBA9_PR ‘Cetuximab versus cisplatin in patients with HPV-positive, low risk oropharyngeal cancer, receiving radical radiotherapy‘ will be presented by Hisham Mehanna during the Presidential Symposium on Monday, 22 October, 16:30 to 18:00 (CEST) in Room 18 - Hall A2. Annals of Oncology, Volume 29 Supplement 8 October 2018

4Full results presented at the plenary session at the American Society for Radiation Oncology (ASTRO) annual meeting on 22 October: https://www.astro.org/Meetings-and-Education/Live-Meetings/2018/2018-Annual-Meeting

LBA8_PR - KEYNOTE-048: Phase III study of first-line pembrolizumab (P) for recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC)

B. Burtness¹, K.J. Harrington², R. Greil³, D. Soulières⁴, M. Tahara⁵, G. De Castro Jr.⁶, A. Psyrri⁷, N. Baste Rotllan⁸, P.C. Neupane⁹, Å. Bratland¹⁰, T. Fuereder¹¹, B.G.M. Hughes¹², R. Mesia¹³, N. Ngamphaiboon¹⁴, T. Rordorf¹⁵, W.Z. Wan Ishak¹⁶, A. Roy¹⁷, J. Cheng¹⁸, F. Jin¹⁸, D. Rischin^19 
1Internal Medicine, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA, ²Targeted Therapy, The Institute of Cancer Research/The Royal Marsden NHS Foundation Trust, National Institute of Health Research Biomedical Research Centre, London, UK, ³III Medical Department, Salzburg Cancer Research Institute, Cancer Cluster Salzburg, Paracelsus Medical University Salzburg, Salzburg, Austria, ⁴Department of Medicine - Department of Hemato-Oncology, Centre Hospitalier de l’Université de Montréal, Montréal, QC, Canada, ⁵Head and Neck Medical Oncology, National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Japan, ⁶Clinical Oncology, ICESP - Instituto do Câncer do Estado de São Paulo, Sao Paulo, Brazil, ⁷Internal Medicine/Medical Oncology, Attikon University Hospital, Athens, Greece, ⁸Department of Head and Neck Surgical & Medical Oncology, Gustave Roussy Institute, Villejuif, France, ⁹Medicine/Oncology, University of Kansas Medical Center, Kansas City, KS, USA, ¹⁰Oncology, Oslo University Hospital, Oslo, Norway, ¹¹Department of Medicine I, Clinical Division of Oncology & Comprehensive Cancer Center, Medizinische Universitaet Wien, Vienna, Austria, ¹²Cancer Care Services, Royal Brisbane and Women's Hospital and University of Queensland, Brisbane, Australia, ¹³Servicio de Oncologia Medica, Catalan Institut of Oncology, Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Spain, ¹⁴Medicine, Ramathibodi Hospital, Mahidol University, Bangkok, Thailand, ¹⁵Oncology, University Hospital Zürich, Zurich, Switzerland, ¹⁶Clinical Oncology Unit, University Malaya, Kuala Lumpur, Malaysia, ¹⁷BARDS, Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA, ¹⁸MRL, Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA, ¹⁹Medical Oncology, Peter MacCallum Cancer Center, Melbourne, Australia

Background: KEYNOTE-048 was an open-label, randomized phase 3 study of P or P + chemotherapy (C) vs EXTREME (E) as first-line systemic therapy for R/M HNSCC (NCT02358031).

Methods: Patients (pts) with R/M HNSCC not curable by local therapy and with no prior systemic therapy (R/M setting) who provided a tumor sample for PD-L1 testing were randomized to P 200 mg Q3W, P + C (cisplatin 100 mg/m2 or carboplatin AUC 5 Q3W + 5-FU 1000 mg/m2/d for 4 d Q3W), or E (cetuximab 400 mg/m2 loading/250 mg/m2 QW + C) given until PD, unacceptable toxicity, 6 cycles (C), or 24 mo (P). Primary end points for P vs E and P + C vs E were PFS and OS in the PD-L1 combined positive score (CPS) ≥20 and ≥1 and total populations (pop). Cutoff date for this final PFS/interim OS analysis was Jun 13, 2018 (minimum follow-up, ~17 mo).

Results: 882 pts were randomized: 301 to P, 281 to P + C, 300 to E. P was superior to E for OS in CPS ≥20 (N = 255; median 14.9 vs 10.7 mo; HR 0.61 [95% CI 0.45-0.83]; P = 0.0007) and ≥1 (N = 512; median 12.3 vs 10.3 mo; HR 0.78 [95% CI 0.64-0.96]; P = 0.0086); OS for P was non-inferior to E in the total pop (N = 601). P did not prolong PFS in CPS ≥20 (P = 0.5); per the analysis plan, no further PFS testing was done for P vs E. Confirmed ORR (P vs E) was 23% vs 36% for CPS ≥20, 19% vs 35% for CPS ≥1, and 17% vs 36% for the total pop; median DOR was 20.9 vs 4.2 mo, 20.9 vs 4.5 mo, and 20.9 vs 4.5 mo. Gr 3-5 drug-related AE rates were 17% (P) vs 69% (E). P + C was non-inferior and superior to E for OS in the total pop (N = 559; median 13.0 vs 10.7 mo; HR 0.77 [95% CI 0.63-0.93]; P = 0.0034); OS for P + C was not significantly superior to E in CPS ≥20 and ≥1 at this interim analysis. PFS was not prolonged with P + C (P = 0.2). For P + C vs E, confirmed ORR was 36% vs 36%, median DOR was 6.7 vs 4.3 mo, and gr 3-5 drug-related AE rates were 71% vs 69%.

Conclusions: For first-line R/M HNSCC, P significantly improved OS over E in the PD-L1 CPS ≥20 and ≥1 populations and was noninferior in the total population with favorable safety. P + C significantly improved OS in the total population with safety comparable to E. P and P + C responses were durable. These data support pembrolizumab and pembrolizumab + platinum + 5-FU as new first-line standards of care for R/M HNSCC. The study continues to the final OS analysis.

Clinical trial identification: NCT0235803; Trial initiation, February 6, 2015
Editorial Acknowledgement: Medical writing and editorial assistance was provided by Melanie Leiby, an employee of Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA
Legal entity responsible for the study: Merck & Co., Inc
Funding: Merck & Co., Inc.

LBA9_PR - Cetuximab versus cisplatin in patients with HPV-positive, low risk oropharyngeal cancer, receiving radical radiotherapy

H. Mehanna¹, A. Kong¹, A. Hartley², P. Mistry³, M. Dalby³, T. Fulton-Lieuw¹, M. Robinson⁴, A. Gray⁵, B. Foran⁶, M. Sen⁷, L. O'Toole⁸, K. Dyker⁹, H. Al Booz¹⁰, R. Moleron¹¹, S. Brennan¹², E. Aynsley¹³, A. Chan¹⁴, D. Srinivasan¹⁵, J. Buter¹⁶, J. Dunn^3 
1Institute of Cancer and Genomic Sciences, The University of Birmingham, Birmingham, UK, ²Oncology, Queen Elizabeth Hospital Birmingham, Birmingham, UK, ³Warwick Clinical Trials Unit, University of Warwick, Coventry, UK, ⁴Centre for Oral Health Research, Newcastle University, Newcastle-upon-Tyne, UK, ⁵Department of Population Health, University of Oxford, Oxford, UK, ⁶Oncology, Weston Park Hospital, Sheffield, UK, ⁷Oncology, St James's Institute of Oncology, Leeds, UK, ⁸Oncology, Castle Hill Hospital, Cottingham, UK, ⁹Oncology, Bradford Institute for Health Research, Bradford, UK, ¹⁰Oncology, Bristol Haematology and Oncology Centre, Bristol, UK, ¹¹Oncology, NHS Grampian, Aberdeen, UK, ¹²Radiation Oncology, Saint Luke's Radiation Oncology Network, Dublin, Ireland, ¹³Oncology, South Tees Hospitals, Middlesborough, UK, ¹⁴Oncology, University Hospitals Coventry & Warwickshire, Coventry, UK, ¹⁵Oncology, Western General Hospital, Edinburgh, UK, ¹⁶Medical Oncology, VU University Medical Center, Amsterdam, Netherlands

Background: The incidence of Human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (HPV+OPSCC) is rapidly rising. It is a distinct disease entity, affecting younger patients, with much better outcomes. However, standard treatment (cisplatin+radiotherapy) causes significant toxicity, which these young patients have to endure for decades. Cetuximab, an epidermal growth factor receptor inhibitor, has been proposed for treatment de-escalation to reduce toxicity of standard (cisplatin) treatment, but no randomised trials exist.

Methods: In this international, multi-centre, randomised, controlled trial, patients with low-risk HPV+OPSCC were randomised to receive radiotherapy (70G in 35F) and either cisplatin (3 doses of 100 mg/m²) or cetuximab (400 mg/m² loading dose followed by weekly 250 mg/m²). Outcomes were total number of severe (Grades 3-5) toxicity events, overall survival, and quality of life.

Results: We recruited 334 patients (166 in cisplatin arm and 168 in cetuximab arm) between November 2012 through October 2016 at 32 head and neck treatment centres in 3 countries: UK, Ireland and the Netherlands. Of patients randomised, 80% are male, mean age 57 years. The arms were well balanced. There were 10 recurrences and 6 deaths in cisplatin arm, compared to 29 recurrences and 20 deaths in cetuximab arm. There was a significant difference in the 2-year overall survival between cisplatin and cetuximab (97.5% vs 89.4% respectively, p=0.001, HR=4.99, 95% CI 1.70-14.67) and in 2-year recurrence rate (6.0% vs 16.1% respectively, p=0.0007, HR=3.39, 95% CI 1.61-7.19). There were no differences between the cisplatin and cetuximab arms in the reported mean number of overall (5.37 vs 5.45 events per patient respectively), acute or late severe (grade 3-5) toxicity events per patient or all grade toxicity (overall 29.15 vs 30.05 event per patients respectively). There were significantly more serious adverse events (162 vs 95) in the cisplatin arm compared to the cetuximab arm.

Conclusions: There was significant detriment from the use of cetuximab instead of cisplatin in terms of tumour control, and no benefit in terms of reduced toxicity. Cisplatin and radiotherapy remains the standard of care in this setting.

Clinical trial identification: ISRCTN33522080
Legal entity responsible for the study: University of Warwick
Funding: Cancer Research UK

Fuente: Berbés Asociados