El melanoma representa aproximadamente el 1,5% de los tumores en ambos sexos a nivel mundial. Actualmente, en nuestro país se diagnostican cada año alrededor de 3.600 casos de los cuales unas 710 personas fallecen. No obstante, aproximadamente el 90% de las mujeres y el 74% de los hombres que sufren un melanoma en España sobreviven más de cinco años.

Estas son solo algunas de las cifras que rodean a esta patología, cuya incidencia se puede considerar alta y con un ascenso notable — relacionado con la exposición solar y los hábitos de vida— desde la década de los noventa.

“Se registran casos de melanoma prácticamente a cualquier edad, aunque la mayoría se diagnostican entre los 40 y los 70 años, existiendo así dos picos de incidencia con un grupo de pacientes jóvenes cuyo diagnóstico se da en un momento de máxima actividad, y otro grupo de pacientes más mayores con otras necesidades. De entre los pacientes que son diagnosticados de melanoma, en torno al 45% son portadores de una mutación BRAF y, por tanto, candidatos a recibir tratamiento tanto con inmunoterapia como con terapias dirigidas”, explica la doctora Eva Muñoz, oncóloga médica y responsable de la Unidad de Melanoma del Hospital Vall d'Hebron.

Precisamente, durante el congreso de la Sociedad Europa de Oncología Médica (ESMO) que se celebra en Múnich entre el 19 y 23 de octubre, tendrá lugar un simposio satélite organizado por Pierre Fabre en el que se hablará del melanoma metastásico BRAF positivo. Al respecto, la doctora Muñoz destaca que, antes de los nuevos tratamientos aparecidos en los últimos años, el hecho de ser portador de una mutación en BRAF confería al paciente un peor pronóstico al ser habitualmente tumores más agresivos en su diagnóstico y en su respuesta a los tratamientos.

“La aparición en los últimos cinco o seis años del nuevo arsenal terapéutico en melanoma ha revertido esta condición al tener estos pacientes altas tasas de éxito al tratamiento tanto con inmunoterapia (anti-Pd1, combinación de anti-PD1+anti-CTLA4) como con la terapia dirigida BRAFTOVI® (encorafenib) —un inhibidor de BRAF— y MEKTOVI® (binimetinib) —un inhibidor de MEK— (iBRAF+iMEK)”, ha añadido la especialista.

La primera opción basa su racional en una hiperestimulación del propio sistema inmunitario para que el organismo sea capaz de reconocer y de luchar contra las células tumorales. En cambio, la terapia dirigida es un tratamiento oral cuyo racional se basa en el bloqueo específico de las alteraciones genéticas. En concreto, cuando se trata de melanoma, estos fármacos bloquean la vía de proliferación celular que se encuentra alterada presentando una mutación en el gen BRAF.

La facultativa insiste en que si bien a día de hoy no se conoce qué secuencia es la mejor para ofrecer al paciente asegura que no cabe duda de que ambas alternativas terapéuticas presentan un impacto “muy relevante” en cuanto a un claro aumento de supervivencia global de los pacientes con melanoma metastásico.

Investigación: el estudio COLUMBUS

El estudio COLUMBUS es un ensayo fase III que ha comparado la eficacia de la combinación de encorafenib junto con binimetinib frente a la monoterapia de inhibidor de BRAF (encorafenib o vemurafenib), demostrando una clara superioridad de la combinación de encorafenib + binimetinib para los pacientes con melanoma BRAF mutado metastásicos o irresecables.

Dicha combinación representa una nueva opción dentro del tratamiento  estándar del melanoma metastásico BRAF mutado, presentando una tasa de respuesta del 76%, una mediana de duración de respuesta de 18’6 meses y una mediana de supervivencia global de 36 meses.  

Con esta combinación, según precisa la doctora Muñoz, “el 76% de los pacientes siguen vivos al año del inicio del tratamiento. Si a todo ello le añadimos un perfil de toxicidad favorable y manejable, no cabe duda de que esta combinación será, en cuanto esté disponible en nuestro país, una excelente opción de tratamiento para el melanoma BRAF mutado”. 

Tal y como subraya la experta, la investigación en melanoma BRAF mutado se centra en dos puntos: el primero, en poder identificar qué pacientes se van a beneficiar más de inmunoterapia o bien de terapia dirigida como primera línea de tratamiento y, el segundo, en valorar la combinación de ambas opciones de tratamiento o bien la secuencia de las mismas a fallo de respuesta de una de ellas.

“Dichas investigaciones se centran en el hallazgo de biomarcadores que nos ayuden a poder discernir científicamente qué pacientes son más sensibles a responder a unos tratamientos u otros”, agrega la experta, quien hace hincapié en que si bien es cierto que España es un país pionero en medicina y con un gran nivel científico, respecto a la investigación translacional “hay mucho por hacer”.

Acerca del estudio COLUMBUS

 

El estudio COLUMBUS, (NCT01909453), es un estudio internacional, abierto, aleatorizado, con dos partes y de Fase 3 que evalúa la eficacia y seguridad de la combinación de BRAFTOVI® (encorafenib) y MEKTOVI® (binimetinib) en comparación con vemurafenib y encorafenib, ambos en monoterapia, en 921 pacientes con un melanoma localmente avanzado, irresecable o metastásico con la mutación de BRAF V600.3 El objetivo principal del estudio fue la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP), todos los análisis de eficacia secundarios, incluyendo el análisis prospectivo pre-planificado de la SG, son de naturaleza descriptiva. Participaron en el estudio COLUMBUS alrededor de 200 centros a lo largo de Norte América, Europa, Sud América, África, Asia y Australia.

 

La opinión positiva de la Comisión Europea se basa en los resultados del estudio de Fase 3 COLUMBUS, el cual demostró que la combinación mejoraba la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP), comparado con vemurafenib en monoterapia (14,9 meses vs. 7,3 meses, respectivamente: hazard ratio [HR] 0,54; Intervalo de Confianza [IC] 95%; 0,41–0,71; p<0,0001).1-3 Como se presentó durante el congreso de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) en junio de 2018, el tratamiento con BRAFTOVI® y MEKTOVI® alcanzó una mediana de supervivencia global (SG) de 33,6 meses, en comparación con los 16,9 meses de los pacientes tratados con vemurafenib en monoterapia (HR 0,61; IC 95%; 0,47–0,79; p<0,0001) en un análisis pre-planificado de la SG del estudio COLUMBUS trial.1,2,4 Los eventos adversos que produjeron el abandono del tratamiento y podrían estar relacionados con el tratamiento a estudio, se produjeron en el 6% de los pacientes.3,4 Los eventos adversos de Grado 3-4 más comúnmente observados, en más del 5% de los pacientes, fueron: el incremento de la gamma-glutamiltransferasa (9%), el incremento de la creatina fosfoquinasa (7%) y la hipertensión (6%)3-4

 

Acerca de BRAFTOVI® (encorafenib) y MEKTOVI® (binimetinib)

 

BRAFTOVI® (encorafenib) es una molécula pequeña oral inhibidora de la quinasa BRAF y MEKTOVI® (binimetinib) es una molécula pequeña oral inhibidora de MEK que se unen a enzimas de la vía de señalización de las MAP quinasas (MAPK) (RAS-RAF-MEK-ERK). Se ha visto que puede aparecer en muchos tipos de cáncer una activación inapropiada de las proteínas de esta vía, incluso en el melanoma, el cáncer colorrectal, el cáncer de pulmón no célula pequeña, el cáncer de tiroides y otros.

 

Pierre Fabre tiene los derechos de exclusividad para el desarrollo y la comercialización de BRAFTOVI® y MEKTOVI® en todo el mundo, excepto en Estados Unidos y Canadá, donde Array BioPharma tiene los derechos de exclusividad; Medison tiene los derechos de exclusividad en Israel; y Ono Pharmaceutical tiene los derechos para comercializar los dos productos en Japón y Corea del Sud.

 

Acerca del Melanoma Metastásico BRAF-mutado

 

El melanoma se desarrolla cuándo una lesión en el ADN de las células de la piel no se repara generando mutaciones que pueden provocar su multiplicación y la formación de un tumor maligno. El melanoma metastásico es el tipo de cáncer de piel más grave y que pone más en riesgo la vida, por lo que se asocia con bajas tasas de supervivencia.5,6 Hay una variedad de mutaciones genéticas que pueden conducir al desarrollo de un melanoma metastásico. La mutación genética más frecuente en el melanoma metastásico es la de BRAF. Alrededor de 200.000 nuevos casos de melanoma son diagnosticados en el mundo cada año, aproximadamente la mitad presentan mutaciones en BRAF, una diana clave en el tratamiento del melanoma.7-8

 

Referencias

[1] European Medicines Agency. BRAFTOVI®® (encorafenib) Summary of Product Characteristics.. Available at: http://www.ema.europa.eu. Publication pending (September 2018).

[2] European Medicines Agency. MEKTOVI®® (binimetinib) Summary of Product Characteristics. Available at: http://www.ema.europa.eu. Publication pending (September 2018).

[3] Dummer R, et al. Lancet Oncol 2018;19:603–615.

[4] Dummer R, et al. Lancet Oncol 2018. Available at:

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(18)30497-2/fulltext Accessed September 2018.

[5] American Cancer Society. Melanoma Skin Cancer. Available at:

https://www.cancer.org/cancer/melanoma-skin-cancer.html. Accessed September 2018. 
[6] National Cancer Institute. Survival by Stage.  Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/melan.html. Accessed September 2018. 
[7] Klein O, et al. Eur J Cancer 2013;49:1073–1079.

[8] American Cancer Society. What Causes Melanoma Skin Cancer? 2016. Available at:

https://www.cancer.org/cancer/melanoma-skin-cancer/causes-risks-prevention/what-causes.html. Accessed September 2018.

 

Fuente: Berbés Asociados