AstraZeneca y MSD han anunciado los resultados del ensayo fase 3 SOLO-1, que evalúa la eficacia de los comprimidos de 300 mg de Lynparza^® (olaparib) dos veces al día como tratamiento de mantenimiento para las pacientes con cáncer de ovario avanzado con mutación en BRCA (BRCAm) recién diagnosticado con respuesta total o parcial después de la administración de la quimioterapia de primera línea basada en platino.

Los resultados del ensayo confirman la mejora estadística y clínicamente significativa en la supervivencia libre de progresión (SLP) de olaparib en comparación con placebo, que reduce el riesgo de progresión de la enfermedad o de muerte un 70% (HR = 0,30 [IC 95%, 0,23 a 0,41]; p<0,001). Tras 41 meses de seguimiento, no se alcanzó la mediana de la SLP para las pacientes tratadas con olaparib en comparación con los 13,8 meses para las pacientes que recibieron placebo. De las que recibieron olaparib, el 60,4% permaneció libre de progresión a los 36 meses, en comparación con el 26,9% de las mujeres del grupo que recibió placebo. Los datos se presentaron en la sesión Presidencial del Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica, ESMO 2018, celebrado en Múnich (Alemania) y simultáneamente  se publicaron online  la revista The New England Journal of Medicine (NEJM).

Sean Bohen, vicepresidente ejecutivo de desarrollo clínico global y director médico de AstraZeneca, ha afirmado: «Actualmente existe una importante necesidad no cubierta en el tratamiento del cáncer de ovario avanzado, ya que el 70% de las mujeres experimenta una recaída en los tres primeros años después del tratamiento inicial. Los resultados del ensayo SOLO-1, que mostró que el 60% de las mujeres con cáncer de ovario avanzado y recién diagnosticado con mutación BRCA permanecieron libres de progresión a los tres años, destacan el potencial de olaparib como tratamiento de mantenimiento de primera línea».

El Dr. Roy Baynes, vicepresidente senior, director de desarrollo clínico global y director médico de MSD Research Laboratories, afirmó: «Nuestro objetivo colectivo en la investigación oncológica es mejorar los resultados a largo plazo para las personas que padecen cáncer. Tomando como referencia los resultados del ensayo SOLO-1, olaparib, un inhibidor de PARP, ha demostrado una mejora clínicamente significativa en la reducción del riesgo de progresión o muerte en pacientes recién diagnosticadas con cáncer de ovario avanzado con mutación BRCA después de la quimioterapia con platino. Estamos trabajando con las autoridades reguladoras tan rápido como podemos para conseguir la aprobación de olaparib para estas pacientes».

Kathleen Moore, coinvestigadora principal del ensayo SOLO-1 y directora asociada del Centro Oncológico Stephenson de la Universidad de Oklahoma (Oklahoma, EEUU), ha comentado: «A las mujeres con cáncer de ovario se les diagnostica a menudo una enfermedad avanzada, que desafortunadamente está asociada con bajas tasas de supervivencia a largo plazo. Nuestra mejor oportunidad para lograr una remisión sostenida es el diagnóstico reciente, ya que una vez que se produce una recidiva del cáncer de ovario en una paciente generalmente es incurable. Los resultados de SOLO-1 demuestran el potencial de olaparib como tratamiento de mantenimiento en las primeras etapas del tratamiento y refuerzan la importancia de identificar el estado de la mutación en BRCA de una paciente en el momento del diagnóstico. Estos resultados podrían cambiar la forma en que tratamos a las mujeres con cáncer de ovario avanzado con mutación en BRCA».

El perfil de seguridad de SOLO-1 se ajustaba al observado en ensayos clínicos anteriores. Los acontecimientos adversos más comunes (AA), notificados en al menos el 20% de los casos, fueron náuseas (77%), fatiga (64%), vómitos (40%), anemia (39%) y diarrea (34%). Los AA más comunes de grado 3 o superior fueron anemia (22%) y neutropenia (8%). El 71% de las pacientes que tomaron olaparib se mantuvieron en la dosis inicial recomendada. Además, el 88% de las pacientes que recibieron olaparib continuaron el tratamiento sin una interrupción relacionada con AA. Además, el 48% de estas pacientes no sufrieron ninguna interrupción de la dosis como resultado de un AA.

Según las pautas del protocolo del ensayo SOLO-1, las pacientes que mostraron una respuesta completa (sin evidencia radiológica de enfermedad) a los dos años suspendieron el tratamiento con olaparib. Por el contrario, las pacientes que mostraron una respuesta parcial y que, en opinión del médico, podían obtener beneficios adicionales de la prolongación del tratamiento, recibieron tratamiento más allá de los dos años.

AstraZeneca y MSD están explorando ensayos adicionales en cáncer de ovario, incluido el ensayo en curso de fase 3 GINECO/ENGOTov25, PAOLA-1. Este ensayo está evaluando el efecto de olaparib en combinación con bevacizumab como tratamiento de mantenimiento para pacientes con cáncer de ovario avanzado recién diagnosticado, independientemente de su estado de BRCA. Los resultados de dicho ensayo se esperan para el segundo semestre de 2019.

Olaparib es un inhibidor de la poli ADP-ribosa polimerasa (PARP) humana, el primero de su clase aprobado en Estados Unidos desde 2014. Olaparib tiene un amplio programa de desarrollo clínico y AstraZeneca y MSD trabajan juntos para lograr que olaparib esté a disposición de más pacientes que padecen múltiples tipos de cáncer lo antes posible. 

En nuestro país, olaparib está reembolsado como monoterapia para el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultos con cáncer de ovario epitelial seroso de alto grado, de trompa de Falopio, o peritoneal primario, con mutación genética BRCA (germinal y/o somática), sensible a platino, en recaída, que están en respuesta (respuesta completa o parcial) a quimioterapia basada en platino^[i]. Recientemente, la EMA ha otorgado la autorización de olaparib en comprimidos para el tratamiento de cáncer de ovario en recaída sensible a platino con independencia del estado mutacional del gen BRCA^[ii]. Esta nueva indicación se encuentra actualmente en fase de obtención de precio y reembolso por parte de las autoridades sanitarias españolas.

Acerca del ensayo de fase 3 SOLO-1

SOLO-1 es un ensayo de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico para evaluar la eficacia y seguridad de los comprimidos de olaparib (300 mg dos veces al día) como monoterapia de mantenimiento en comparación con placebo en pacientes recién diagnosticadas con cáncer de ovario avanzado con mutación en BRCA después de la quimioterapia con platino. El ensayo aleatorizó a 391 pacientes con una mutación en BRCA1 o BRCA2 deletérea o presuntamente deletérea con una respuesta clínica completa o parcial después de la quimioterapia con platino.

Las pacientes fueron aleatorizadas (2:1) para recibir olaparib o placebo durante un máximo de dos años o hasta la progresión de la enfermedad a discreción del investigador si las pacientes presentaban una respuesta parcial al tratamiento y seguían beneficiándose del mismo. La variable principal del estudio fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador y las variables secundarias incluyeron el tiempo hasta la segunda progresión de la enfermedad o muerte, el tiempo hasta el primer tratamiento posterior y la supervivencia global, además de la evaluación de la seguridad.

Acerca del cáncer de ovario

El cáncer de ovario es una de las principales causas de muerte por cáncer entre las mujeres a nivel global, con una tasa de supervivencia a los 5 años del 19%. ^[iii] En 2018, se diagnosticaron más de 295,000 nuevos casos y causó alrededor de 184,799 muertes. ^[iv]  En el cáncer de ovario recientemente diagnosticado, el objetivo fundamental del tratamiento es retrasar la progresión de la enfermedad todo lo posible y mantener la calidad de vida de las pacientes con la intención de lograr una remisión completa o cura. ^{[v], [vi], [vii], [viii]}  Se estima que en España durante 2017 fue el quinto tumor más diagnosticado en la población femenina, alcanzando más de 3.400 nuevos casos^[ix] .  El riesgo de desarrollar cáncer de ovario aumenta en mujeres con anomalías genéticas hereditarias específicas, incluyendo mutaciones BRCA.

Acerca de las mutaciones BRCA 

Los genes funcionales BRCA1 y BRCA2 son genes humanos que producen proteínas responsables de reparar el ADN dañado y desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la estabilidad genética de las células. Cuando cualquiera de estos genes sufre una mutación o alteración, de tal manera que su producto proteico no está formado o no funciona correctamente, puede que no se repare correctamente el ADN dañado y las células se vuelven inestables. Como resultado, las células son más propensas a desarrollar alteraciones genéticas adicionales que pueden conducir al desarrollo de cáncer.

Sobre olaparib

Olaparib es un inhibidor de la poli ADP-ribosa polimerasa (PARP), el primero de su clase y el primer tratamiento dirigido a las alteraciones en las rutas de reparación del ADN (DDR, por sus siglas en inglés), como las mutaciones del gen BRCA, y a destruir preferentemente las células cancerosas. Específicamente, los estudios in vitro han demostrado que la citotoxicidad inducida por olaparib puede provocar inhibición de la actividad enzimática de PARP, aumentar la formación de complejos de PARP-ADN, provocando daños al ADN y la muerte de la célula cancerosa.

Olaparib, que tiene un amplio y avanzado programa de desarrollo clínico de los inhibidores del PARP, se está investigando en distintos tipos de tumores con alteraciones en las rutas de reparación del ADN y es la base del portfolio de AstraZeneca, líder en el sector, de potenciales nuevos fármacos dirigidos a los mecanismos de reparación en las células cancerosas.

Referencias