Novartis ha anunciado hoy un nuevo análisis de datos de COMBI-AD, un ensayo multicéntrico de Fase III que evaluaba Tafinlar® (dabrafenib) en combinación con Mekinist® (trametinib) para el tratamiento adyuvante del melanoma con mutación en BRAF V600 en estadio III resecado.

 

En un seguimiento ampliado, Tafinlar en combinación con Mekinist continuó mostrando una reducción del riesgo de más del 50% en la supervivencia libre de recaída (SLR), en comparación con los pacientes con melanoma de estadio III con mutación en BRAF V600 resecado que recibieron placebo. Los datos actualizados de COMBI-AD también se utilizaron para generar un modelo estadístico de tasa de curación que estimara el porcentaje de pacientes que podrían no mostrar recaídas. La tasa de curación fue del 54% (IC 95%, 49%-59%) en el grupo Tafinlar + Mekinist, en comparación con el 37% (IC 95%, 32%-42%) en el de placebo1. Estos datos han presentado hoy en la Sociedad Europea de Oncología Médica en Múnich, Alemania (Resumen nº LBA43), y se han publicado simultáneamente en The Journal of Clinical Oncology.

 

Se realizó un análisis independiente de biomarcadores para identificar los indicadores de resultados clínicos y de la respuesta al tratamiento. Estos análisis mostraron que los subgrupos de pacientes que mostraban un mayor riesgo de recaída podían definirse a partir de patrones de expresión genética inmune concretos (PEG) y de la carga de la mutación tumoral (CMT). Los análisis exploratorios de la SLR en los grupos de tratamiento en comparación con los que recibieron placebo en todos los subgrupos CMT/PEG inmune indicó que determinados subgrupos podrían obtener un mayor beneficio en la SLR, pero que el valor predictivo de la CMT y el PEG inmune justifica una investigación más a fondo en un estudio prospectivo2.

 

“Además de confirmar los resultados de la supervivencia libre de recaída anteriores en el marco adyuvante, este análisis de biomarcadores de COMBI-AD proporciona valiosa información sobre el pronóstico y posible valor predictivo de la CMT y los patrones de expresión genética inmunes en los pacientes con melanoma de estadio III resecado con mutación en BRAF V600”, declaraba la oncóloga Georgina Long del Instituto del Melanoma de Australia, de la Universidad de Sídney.

 

En el estudio global de fase III COMBI-AD, con una mediana de seguimiento de 44 meses (Tafinlar + Mekinist) y 42 meses (placebo), las tasas de SLR a los tres y a los cuatro años fueron del 59% ([IC 95%, 0,55-0,64]) y del 54% [(IC 95%, 0,49-0,59)] en el grupo de Tafinlar + Mekinist y del 40% [(IC 95%, 0,35-0,45)] y del 38% [(IC 95%, 34%-44%)] en el grupo placebo, respectivamente [HR, 0.49 (IC 95%, 0,40-0,59)]. La SLR también fue analizada por subgrupos definidos por el estadio de enfermedad basal por la 7ª y 8ª edición del Comité Americano Conjunto sobre el Cáncer (American Joint Committee on Cancer) e incluyó la carga metastásica nodal y el estado de ulceración. Un modelo de tasa de curación estimó que el porcentaje de pacientes que podrían no recaer fue del 54% (IC 95%, 49%-59%) en el grupo Tafinlar + Mekinist, en comparación con el 37% (IC 95%, 32%-42%) en el grupo del placebo1. El porcentaje de pacientes que permanecieron libres de recaída a largo plazo se calculó utilizando una mezcla de modelo de tasa de curación de Weibull. No se ha realizado ningún análisis de seguridad actualizado, ya que todos los pacientes habían completado el tratamiento en el momento del análisis de la SLR actualizado1.

 

“Los datos procedentes del estudio COMBI-AD tienen la capacidad de transformar las decisiones terapéuticas para los pacientes con melanoma BRAF V600”, aseguraba el doctor Samit Hirawat, director de Novartis Oncology Global Drug Development. “Los resultados del análisis ampliado no solo continúan confirmando los beneficios a largo plazo del tratamiento adyuvante con Tafinlar y Mekinist, sino que, además, el análisis completo de biomarcadore del mayor conjunto de datos adyuvantes hasta la fecha pone de manifiesto importante información sobre el pronóstico que permitirá identificar a los pacientes con mayor riesgo de recaída”.

 

El gen BRAF pertenece a una clase de genes conocidos como oncogenes y proporciona instrucciones para el marcaje de una proteína que ayuda a transmitir señales químicas desde fuera de la célula hasta el núcleo de la misma. Esta proteína es parte de la vía de señalización conocida como vía RAS/MAPK, que controla varias funciones celulares importantes. Concretamente, la vía RAS/MAPK regula el crecimiento y la división (proliferación) de las células, el proceso por el cual las células maduran para desempeñar funciones específicas (diferenciación), el movimiento celular (migración) y la autodestrucción celular (apoptosis). La señalización química a través de esta vía es esencial para un desarrollo normal antes del nacimiento. Una vez que han mutado, los oncogenes presentan el potencial de hacer que las células normales se conviertan en cancerosas. Durante el tratamiento contra el cáncer, los tratamientos selectivos podrían evitar que se produjera la mutación, retrasando así el crecimiento del tumor cancerígeno3.

 

Acerca de COMBI-AD

 

El estudio COMBI-AD evaluó Tafinlar + Mekinist en pacientes con melanoma estadio III con mutación BRAF V600 sin tratamiento anticancerígeno previo aleatorizados a las 12 semanas de una resección quirúrgica completa. Los pacientes recibieron la combinación de Tafinlar (150 mg BID) y Mekinist (2 mg QD) (n = 438) o los correspondientes placebos (n = 432). En el análisis primario inicial y tras una mediana de seguimiento de 2,8 años, el objetivo primario se cumplió, ya que la terapia de combinación redujo significativamente el riesgo de recurrencia de la enfermedad o muerte un 53% frente al placebo [HR: 0,47 (IC 95%: 0,39-0,58); mediana aún no alcanzada frente a 16,6 meses, respectivamente; p<0,001]. El grupo del tratamiento de combinación también vio una mejora en un objetivo secundario clave de la supervivencia global (HR: 0,57 [IC 95%: 0,42-0,79] p=0,0006, que no superó el umbral del análisis provisional de p=0,000019 para adquirir significación estadística).

 

Otros objetivos secundarios en el análisis primario inicial donde la combinación demostró un beneficio clínicamente significativo incluyen la supervivencia libre de metástasis distante (SLMD) (HR: 0,51 [IC 95%: 0,40-0,65]) y la ausencia de recaída (FFR) (HR: 0,47 [IC 95%: 0,39-0,57])4. En un análisis independiente, Tafinlar + Mekinist también mostraron beneficios, independientemente de los factores basales, incluido el estado de la enfermedad, la carga metastásica nodal y la ulceración5. Los acontecimientos adversos (AA) se correspondieron con los de otros estudios de Tafinlar + Mekinist, y no se informó de nuevas señales de seguridad. De los pacientes tratados con la combinación, el 97% experimentaron un AA, que un 41% de los casos fueron de grado 3/4, y en un 26% se trataron de AA que resultaron en la descontinuación del tratamiento (vs. 88%, 14%, y 3%, respectivamente, con el placebo)4.

 

En base a los datos actualizados con una mediana de seguimiento de 44 meses (Tafinlar + Mekinist) y 42 meses (placebo emparejado), la mejora en la supervivencia sin recaídas a los tres y a los cuatro años se mantuvieron en el 59% [(IC del 95%, 0,55-0,64)] y en el 54% [(IC 95%, 0,49-0,59)] en el grupo de dabrafenib más trametinib, y del 40% [(IC 95%, 0,35-0,45)] y del 38% ([IC 95%, 34%-44%]) en el grupo placebo, respectivamente [HR, 0,49 (IC 95%, 0,40-0,59)]. La mejora de la supervivencia libre de recaídas entre el grupo de la combinación se observó en todos los subgrupos de pacientes, incluido el estadio III A, B y C. La SLR tras un, dos, tres y cuarto años fue uniformemente superior que con el placebo (tras un año: 88% vs. 56%; dos años: 67% vs. 44%; tres años: 59% vs. 40%; cuatro años: 54% vs. 38%). El grupo del tratamiento de combinación también observó una mejora en el objetivo secundario de la supervivencia libre de metástasis a distancia (SLMD) [HR: 0,53 (IC 95%: 0,42-0,67)]. No se realizaron nuevos análisis de seguridad1.

 

Acerca del Melanoma

 

Cada año se diagnostican unos 280.000 casos nuevos de melanoma (estadios 0-IV) en el mundo6 y alrededor de la mitad tienen mutaciones en BRAF3. Las pruebas genéticas pueden determinar si un tumor tiene una mutación en BRAF7.

 

El melanoma se clasifica en función del alcance de las metástasis. En el melanoma en estadio III, los tumores se han diseminado a los ganglios linfáticos regionales, presentando un mayor riesgo de recurrencia o metástasis8. Los pacientes que reciben tratamiento quirúrgico para el melanoma de estadio III pueden tener un alto riesgo de recurrencia porque las células de melanoma pueden permanecer en el organismo después de la cirugía; casi la mitad (44%) de los pacientes que recibieron placebo en el estudio COMBI-AD presentó una recurrencia de la enfermedad en el primer año4,9. La terapia adyuvante es un tratamiento adicional que se administra tras la resección quirúrgica, y podría ser recomendable en pacientes con melanoma de alto riesgo para reducir el riesgo de reaparición del melanoma9.

 

Acerca de la combinación Tafinlar + Mekinist

Tafinlar y Mekinist están dirigidos a diferentes quinasas de la familia de quinasas serina/treonina, BRAF y MEK1/2, respectivamente, en la vía RAS/RAF/MEK/ERK, involucrada en el melanoma y el CPCNP, entre otros tipos de cáncer. Al utilizar Tafinlar con Mekinist, esta combinación ha demostrado una mayor ralentización del crecimiento tumoral con relación a cada medicamento por separado.

 

La combinación de Tafinlar + Mekinist se está investigando para el tratamiento de distintos tipos de cánceres como parte de un programa de ensayos clínicos en curso. Tafinlar y Mekinist están indicados en más de 60 países de todo el mundo, para uso:

 

• en monoterapia y en combinación para tratar a pacientes con melanoma no resecable o metastásico con mutación en BRAF V600

 

• en combinación para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma de estadio III con mutación en BRAFV600, tras la resección quirúrgica

 

• en combinación para el tratamiento de pacientes con CPCNP avanzado con mutación en BRAFV600

 

• en combinación para el tratamiento de pacientes con CTA localmente avanzado o metastásico con mutación en BRAFV600

 

Las indicaciones aprobadas varían en función de cada país. Consulte las leyes locales de etiquetado para la indicación en cada país.

 

Información de seguridad importante sobre la combinación de Tafinlar y Mekinist

 

La combinación de Tafinlar + Mekinist puede provocar efectos secundarios graves como el riesgo de nuevos cánceres, tanto de piel como de otro tipo. Es preciso informar a los pacientes que deben informar a su médico de inmediato si detectan una nueva verruga, una mancha en la piel o un bulto que sangre o que no cicatrice, o un cambio en el tamaño o el color de un lunar.

 

Tafinlar combinado con Mekinist puede provocar graves problemas de sangrado, especialmente en el cerebro o el estómago, que pueden provocar la muerte. Es preciso informar a los pacientes de que deben contactar con su médico para obtener atención médica inmediata se detectan síntomas de sangrado, incluyendo dolor de cabeza, mareo o debilidad, si tosen sangre o coágulos, si vomitan sangre o su vómito tiene apariencia de “grano de café”, hacen heces rojas o negras con aspecto de alquitrán.

 

Mekinist por separado o en combinación con Tafinlar, puede provocar inflamación de los intestinos o desgarros en el estómago o los intestinos que pueden provocar la muerte. Los pacientes deben informar a su médico de inmediato si experimentan alguno de los siguientes síntomas: sangrado, diarrea (heces blandas) o más movimientos intestinales de lo habitual, dolor o sensibilidad en la zona estomacal (abdomen), fiebre o náuseas.

 

Tafinlar, en combinación con Mekinist, puede provocar la formación de coágulos en brazos o piernas, que pueden desplazarse hasta los pulmones y pueden provocar la muerte. Es preciso informar a los pacientes que deben buscar atención médica de inmediato si experimentan alguno de los siguientes síntomas: dolor de pecho, falta de aliento de forma súbita o problemas para respirar, dolor en las piernas con o sin hinchazón, hinchazón de brazos o piernas, o brazos o piernas fríos o pálidos.

 

La combinación de Tafinlar y Mekinist puede provocar problemas cardíacos, incluyendo la insuficiencia cardíaca. Se debería revisar la función cardíaca del paciente antes y durante el tratamiento. Es preciso informar a los pacientes que deben contactar con su médico de inmediato si experimentan alguno de los siguientes síntomas o síntomas de problemas cardíacos: sentir un martilleo o aceleración en el corazón, dificultad para respirar, tobillos y pies hinchados, o sensación de mareo.

 

Tafinlar, en combinación con Mekinist, puede provocar problemas oculares graves que pueden causar ceguera. Es preciso informar a los pacientes que deben contactar con su médico de inmediato si experimentan alguno de estos síntomas: vista borrosa, pérdida de visión u otros cambios en la vista, ver puntos de colores o halos (bordes borrosos alrededor de los objetos) y dolor ocular, inflamación o enrojecimiento ocular.

 

Tafinlar, en combinación con Mekinist, puede provocar problemas pulmonares o respiratorios. Los pacientes deben comunicar a su médico si experimentan nuevos síntomas o empeoramiento de síntomas pulmonares o problemas respiratorios, como dificultad para respirar o tos.

 

La fiebre es común durante el tratamiento con Tafinlar en combinación con Mekinist, aunque podría también ser grave. En algunos casos, los escalofríos o temblores, pérdida elevada de líquidos (deshidratación), tensión arterial baja, mareo o problemas renales pueden aparecer con la fiebre. Es preciso informar a los pacientes de que deben contactar con su médico de inmediato si tienen fiebre.

 

Las erupciones, así como otras reacciones cutáneas, son efectos secundarios frecuentes de la combinación de Tafinlar y Mekinist. En algunos casos, dichas erupciones y otras reacciones cutáneas pueden ser graves y requerir tratamiento hospitalario. Es preciso informar a los pacientes que deben contactar su médico si notan alguno de los siguientes síntomas: erupción cutánea molesta o persistente, acné, enrojecimiento, inflamación, descamación o sensibilidad en manos o pies y enrojecimiento cutáneo.

 

Algunas personas pueden desarrollar hiperglucemia o un empeoramiento de la diabetes durante el tratamiento con la combinación de Tafinlar con Mekinist. Para los pacientes diabéticos, los médicos deben valorar estrechamente los niveles de glucosa en sangre durante el tratamiento. Podría ser necesario cambiar su medicamento para la diabetes. Es preciso informar a los pacientes que contacten con su médico si experimentan un aumento de la sed, si orinan con más frecuencia de la habitual o si se produce un aumento de la cantidad de orina.

 

Tafinlar, combinado con Mekinist, puede provocar que los glóbulos rojos sanos se descompongan antes de lo normal en personas con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Esto podría provocar un tipo de anemia denominado anemia hemolítica, por la que el organismo no dispone de suficientes glóbulos rojos sanos. Es preciso informar a los pacientes que contacten con sus médicos en caso de presentar piel amarillenta (ictericia), debilidad o mareo, o dificultad para respirar.

 

Tafinlar, en combinación con Mekinist, puede provocar una presión arterial elevada (hipertensión) nueva o un empeoramiento de la existente. Se debería revisar la presión arterial del paciente durante el tratamiento. Es necesario informar a los pacientes que deben contactar con su médico en caso de desarrollar hipertensión, si su presión arterial empeora o si padecen dolor de cabeza grave, aturdimiento, visión borrosa o mareo.

 

Los efectos secundarios más comunes de Tafinlar combinado con Mekinist son fiebre, erupciones, náuseas, cansancio, dolor de cabeza, escalofríos, diarrea, vómitos, presión arterial alta (hipertensión), dolor en las articulaciones, dolor muscular, hinchazón de la cara, brazos o piernas y tos.

 

Consulte la información de prescripción completa de Tafinlar y Mekinist.

 

Este comunicado contiene ciertas informaciones anticipadas sobre el futuro, concernientes al negocio de la Compañía. Hay factores que podrían modificar los resultados actuales.

 

Referencias

1. Hauschild A, et al. Longer follow-up confirms relapse-supervivencia libre de benefit with adjuvant dabrafenib plus trametinib in patients with resected BRAF V600-mutant stage III melanoma. Journal of Clinical Oncology. 2018.

 

2. G. Long, et al. COMBI-AD RFS Update and Biomarker Analysis. Abstract LBA43. 2018 European Society of Medical Oncology (ESMO), October 19-23, 2018, Munich, Germany.

 

3. Schandendorf D, et al. Melanoma. Nature reviews Disease Primers. 2015.

 

4. Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant Dabrafenib Plus Trametinib for Stage III BRAF V600E/KMutant Melanoma. New England Journal of Medicine. 2017.

 

5. R. Dummer, et al. Estimate of long-term relapse-supervivencia libre de (SLR) and analysis of baseline factors associated with SLR in the COMBI-AD trial. Abstract #1250P. 2018 European Society of Medical Oncology (ESMO), October 19-23, 2018, Munich, Germany.

 

6. Globocan. World Fact Sheet. Available at

http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/900-world-factsheets.pdf. Accessed October 10, 2018.

 

7. Wilson MA, Molecular Testing in Melanoma. NCBI. 2012.

 

8. American Cancer Society. Melanoma Skin Cancer Stages. Available at:

https://www.cancer.org/cancer/melanoma-skin-cancer/detection-diagnosis-staging/melanoma-skin-cancerstages.html. Accessed October 10, 2018.

 

9. Melanoma Research Alliance. Adjuvant Therapy. Available at

http://www.curemelanoma.org/aboutmelanoma/melanoma-treatment/adjuvant-therapy/. Accessed October 10, 2018.

 

Fuente: Tinkle