Novartis anunció el sábado los resultados positivos del ensayo mundial de Fase III SOLAR-1 que evalúa el inhibidor de PI3K alfa-específico en investigación BYL719 (alpelisib) en combinación con fulvestrant. El ensayo evaluó la eficacia y seguridad de alpelisib en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado o metastásico, receptor hormonal positivo y receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 negativo (RH+/HER2-) con mutaciones en PIK3CA, con progresión durante o después de un tratamiento con un inhibidor de la aromatasa, combinado o no con un inhibidor de CDK4/6. Estos datos se presentarán hoy en la conferencia de prensa oficial en el congreso de la sociedad europea de oncología médica (ESMO) 2018 y como un evento de última hora durante el simposio presidencial (Resumen LBA3_PR).

En pacientes con cáncer de mama RH+/HER2- avanzado con mutaciones en PIK3CA, BYL719 más fulvestrant demostró una mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de 11 meses (IC 95%: 7,5-14,5 meses) en comparación con 5,7 meses (IC 95%: 3,7- 7,4 meses) para fulvestrant en monoterapia. BYL719 más fulvestrant redujo el riesgo de muerte o progresión en estos pacientes en aproximadamente un 35% en comparación con fulvestrant en monoterapia (HR=0,65; IC 95%: 0,50-0,85; p <0,001). La tasa de respuesta global (TRG), que indica una reducción en el tamaño del tumor de al menos el 30%, fue más del doble en pacientes con enfermedad medible que recibieron BYL719 más fulvestrant (36%) en comparación con los que recibieron fulvestrant en monoterapia (16%)¹.

"Los resultados de SOLAR-1 son los más alentadores observados hasta la fecha en un ensayo que evalúe un inhibidor de PI3K para pacientes con cáncer de mama RH+/HER2 avanzado con mutaciones en PIK3CA", explicó Fabrice André, MD, PhD, director de investigación y jefe de la Unidad INSERM U981, y profesor en el departamento de Oncología Médica en el Instituto Gustave Roussy en Villejuif, Francia. "Estos datos tienen el potencial de permitir que los médicos aborden una necesidad no cubierta en esta población de pacientes mediante el uso de un tratamiento dirigido a un biomarcador para informar sus decisiones de secuenciación".

El efecto del tratamiento en la SLP fue consistente en todos los subgrupos, independientemente de si se había administrado un tratamiento con un inhibidor de la aromatasa, combinado o no con un inhibidor de CDK4/6. La mejoría significativa de la SLP demostrada con BYL719 más fulvestrant en pacientes con mutación en PIK3CA no se observó en pacientes sin la mutación¹.

"Estamos entusiasmados con los resultados significativos observados en SOLAR-1 y con la posibilidad de reimaginar como serían las posibles opciones de tratamiento para las pacientes que viven con cáncer de mama RH+/HER2- avanzado con mutaciones en PIK3CA, algunas de las cuales se habían tratado previamente con un inhibidor CDK4/6", comentó Samit Hirawat, MD, y director global de Desarrollo de Fármacos de Novartis Oncología. "Estamos involucrados activamente en las conversaciones sobre estos resultados con las autoridades sanitarias de todo el mundo".

La mayoría de los acontecimientos adversos fueron de gravedad leve a moderada y generalmente se pudieron manejar con modificaciones de la dosis y el manejo médico. La tasa de interrupción de BYL719 más fulvestrant debido a los acontecimientos adversos fue del 5% en comparación con el 1% de fulvestrant en monoterapia. Los acontecimientos adversos más frecuentes de todos los grados (≥30%) fueron hiperglucemia (64% frente a 10%), diarrea (58% frente a 16%), náuseas (45% frente a 22%), disminución del apetito (36% frente a 11%) y erupción cutánea (36% vs. 6%). De estos, los acontecimientos de grado 3/4 más frecuentes (≥5%) fueron hiperglucemia (37% vs. <1%), erupción cutánea (10% vs. <1%) y diarrea (7% vs. <1%)¹.

El ensayo SOLAR-1 sigue en curso para evaluar los objetivos secundarios, incluyendo la supervivencia global. Análisis adicionales de SOLAR-1 se presentarán y debatirán en futuros congresos médicos.

Acerca de la inhibición de PI3K en cáncer de mama avanzado

Diversos estudios han establecido el papel de la señalización de PI3K en varios procesos críticos para la progresión del cáncer, como metabolismo, crecimiento, supervivencia y motilidad celular³. La activación de la vía de PI3K en cáncer de mama se asocia a resistencia a la terapia endocrina, progresión de la enfermedad y peor pronóstico^4,5.

Las proteínas de la vía de PI3K constan de cuatro partes más pequeñas llamadas isoformas⁶. Alrededor del 40% de los pacientes con cáncer de mama RH+ avanzado tienen mutaciones genéticas que activan la isoforma alfa, llamadas mutaciones en PIK3CA². Las mutaciones en las otras tres isoformas no suelen estar asociadas al cáncer de mama avanzado⁶.

Actualmente, no existen inhibidores PI3K aprobados para el cáncer de mama.

Acerca de SOLAR-1

SOLAR-1 es un ensayo global de Fase III aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo que estudia BYL719 en investigación en combinación con fulvestrant para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama RH+/HER2- avanzado o metastásico con mutaciones en PIK3CA con progresión durante o después del tratamiento con un inhibidor de la aromatasa, combinado o no con un inhibidor de CDK4/6¹.

El ensayo aleatorizó a 572 pacientes. Las pacientes se asignaron en función de la evaluación del tejido tumoral a cohortes con o sin mutaciones en PIK3CA. En cada cohorte, las pacientes fueron aleatorizadas en una proporción 1:1 para recibir tratamiento oral continuo con BYL719 (300 mg una vez al día) más fulvestrant (500 mg cada 28 días + ciclo 1 día 15) o placebo más fulvestrant. La estratificación se basó en la metástasis visceral y el tratamiento previo con un inhibidor de CDK4/6¹.

El objetivo primario es la SLP evaluada por el investigador local utilizando el RECIST 1.1 para pacientes con mutación en PIK3CA. Los objetivos secundarios incluyen, entre otros: supervivencia global, tasa de respuesta global, tasa de beneficio clínico, calidad de vida relacionada con la salud, eficacia en cohortes sin mutaciones en PIK3CA, seguridad y tolerabilidad¹.

Acerca de BYL719 (alpelisib)

BYL719 es un inhibidor de PI3K alfa-específico en investigación oralmente biodisponible. En líneas celulares de cáncer de mama que presentan mutaciones en PIK3CA, BYL719 ha demostrado potencial para inhibir la vía de PI3K y tiene efectos antiproliferativos. Además, las líneas de cáncer de mama con mutaciones PIK3CA fueron más sensibles a BYL719 que aquellas sin la mutación en varios tipos de cáncer diferentes⁷.

Este comunicado contiene ciertas informaciones anticipadas sobre el futuro, concernientes al negocio de la Compañía. Hay factores que podrían modificar los resultados actuales.

Referencias

1. Andre F, Ciruelos EM, Rubovszky G et al. Alpelisib + fulvestrant for HR+, HER2- advanced breast cancer: Results of the Phase III SOLAR-1 trial. Presented at the European Society for Medical Oncology (ESMO) 2018 Congress (Abstract LBA3_PR) on October 20, 2018.

2. Sabine V, Crozier C, Brookes C, et al. Mutational analysis of PI3K/AKT signaling pathway in tamoxifen exemestane adjuvant multinational pathology study. Journal of Clinical Oncology. 2014;32:2951-2958.

3. Courtney KD, Corcoran RB, Engelman JA. The PI3K pathway as a drug target in human cancer. J Clin Oncol. 2010;28(6):1075-1083.

4. Miller TW, Rexer BN, Garrett JT, Arteaga CL.Mutations in the Phosphatidylinositol 3-Kinase Pathway: Role in Tumor Progression and Therapeutic Implications in Breast Cancer. Breast Cancer Res. 2011.

5. Saal LH, Johansson P, Holm K. Poor prognosis in carcinoma is associated with a gene expression signature of aberrant PTEN tumor suppressor pathway activity. PNAS. 2007;104(18):7564-7569.

6. Thorpe LM, Yuzugullu H, Zhao JJ. PI3K in cancer: divergent roles of isoforms, modes of activation, and therapeutic targeting. Nature Reviews Cancer. 2015;15(1):7-24.

7. Fritsch C, Huang A, Chatenay-Rivauday A et al. Characterization of the novel and specific PI3K alpha inhibitor NVP BYL719 and development of patient stratification strategy for clinical trials. Molecular Cancer Therapeutics.2014; 13(5):1117-1129.

Fuente: Tinkle