Novartis ha anunciado resultados adicionales del segundo año del Fase III de brolucizumab, que reafirman sus resultados positivos del primer año. Brolucizumab cumplió con su objetivo primario de no inferioridad frente a aflibercept en la mejor agudeza visual corregida (MAVC) y demostró una superioridad en los resultados clave de la retina en el primer año (48 semanas)1,2. Los objetivos secundarios en el segundo año (96 semanas) reafirmaron la superioridad de brolucizumab 6 mg en la reducción del fluido retiniano, un marcador importante de la actividad de la enfermedad en pacientes con degeneración macular asociada a la edad neovascular (DMAEn)1,3. Aproximadamente de 20 a 25 millones de personas se ven afectadas por la DMAEn, también conocida como DMAE húmeda, una de las principales causas de ceguera en todo el mundo4,5.

 

Los resultados de dos años del HAWK y HARRIER demostraron que menos pacientes con DMAEn tenían fluido intrarretiniano (FIR) y/o fluido subretiniano (FSR), marcadores clave utilizados por los médicos para determinar la frecuencia de inyección en la práctica clínica, con brolucizumab 6 mg frente a aflibercept en la semana 96 [24% para brolucizumab 6 mg vs. 37% para aflibercept en HAWK (P = 0,0001); 24% vs. 39%, respectivamente, en HARRIER (P<0,0001)]1*.

 

Además, los pacientes de brolucizumab 6 mg siguieron demostrando reducciones en el grosor del subcampo central (GSC) en la semana 961. Un aumento en el GSC en la DMAEn es una medida importante de la acumulación anormal de líquido y del edema y puede provocar una reducción de la visión. Las reducciones absolutas en el GSC desde el inicio del estudio fueron -175 μm para brolucizumab 6 mg frente a -149 μm para aflibercept en HAWK (P = 0,0057) y -198 μm frente a -155 μm, respectivamente, en HARRIER (P <0,0001)1*.

 

También en la semana 96, menos pacientes con brolucizumab 6 mg tenían fluido en el epitelio pigmentario subretiniano (sub-EPR) (11% para brolucizumab 6 mg frente al 15% para aflibercept en HAWK; 17% frente al 22%, respectivamente, en HARRIER)1. Además, de los pacientes con brolucizumab 6 mg y que completaron con éxito el primer año en un intervalo de dosificación de 12 semanas, el 82% en HAWK y el 75% en HARRIER se mantuvieron en un intervalo de dosificación de 12 semanas en el segundo año1.

 

"Estos hallazgos del segundo año reafirman los excelentes datos del primer año de brolucizumab con respecto a la reducción del fluido retiniano, un objetivo clave para los médicos que tratan a pacientes con DMAEn", explicó el Dr. Pravin U. Dugel, socio gerente de Retinal Consultants of Arizona; profesor clínico, Roski Eye Institute, Keck School of Medicine, Universidad del Sur de California; e investigador principal de ambos ensayos. "Estos resultados consistentes siguen respaldando brolucizumab como un potencial nuevo tratamiento para los pacientes con DMAEn".

 

Como se anunció anteriormente, HAWK y HARRIER cumplieron con su objetivo primario de no inferioridad en el cambio medio de la MAVC en la semana 48 con brolucizumab frente a aflibercept2. Brolucizumab mantuvo ganancias visuales robustas en el segundo año, con un cambio medio en la MAVC de 5,9 letras para brolucizumab 6 mg frente a 5,3 letras para aflibercept en HAWK, y 6,1 letras frente a 6,6 letras, respectivamente, en HARRIER1.

 

"Durante dos años, brolucizumab secó de forma consistente el fluido de la retina mejor que aflibercept, manteniendo muchos pacientes con la pauta de dosificación trimestral. Además, las sólidas ganancias visuales demostradas en el primer año con brolucizumab se mantuvieron en el segundo año", comentó Shreeram Aradhye, jefe global de asuntos médicos y director médico, Novartis Pharmaceuticals. "Con mejoras sostenidas en los resultados anatómicos clave que denotan actividad de la enfermedad, el brolucizumab es un avance científico importante y subraya nuestro compromiso de renovar la medicina dentro de la oftalmología".

 

No se identificaron nuevos tipos de acontecimientos de seguridad no notificados previamente, en la semana 96, y brolucizumab continuó siendo comparable a aflibercept con la incidencia global de acontecimientos adversos equilibrada en todos los grupos de tratamiento en ambos estudios1. Los acontecimientos adversos oculares más frecuentes (≥5% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento) fueron disminución de la agudeza visual, hemorragia conjuntival, flotadores del vítreo, dolor ocular, ojo seco, hemorragia retiniana, cataratas y desprendimiento vítreo1. Los acontecimientos adversos no oculares más frecuentes fueron los típicos notificados en la población con DMAEn; no hubo diferencias notables entre los grupos1.

 

Estos nuevos datos de 96 semanas, basados en objetivos secundarios previamente especificados de los ensayos HAWK y HARRIER, se presentaron en la Reunión Anual 2018 de la Academia Americana de Oftalmología (AAO) como seguimiento del primer año presentado en noviembre de 20171,2.

 

Acerca de brolucizumab (RTH258)

 

Brolucizumab (RTH258) es un fragmento de un anticuerpo de cadena sencilla humanizado (scFv) y a su vez, es el fragmento de un anticuerpo de cadena sencilla humanizado más avanzado clínicamente que ha alcanzado esta fase de desarrollo. Los fragmentos de anticuerpos de cadena sencilla son muy buscados en el desarrollo farmacéutico por su pequeño tamaño, mejor penetración en el tejido, rápida eliminación de la circulación sistémica y características de la administración del fármaco6,7,8.

 

Esta estructura innovadora registrada da lugar a una pequeña molécula (26 kDa) con inhibición potente y alta afinidad con todas las isoformas de VEGF-A6,9. En estudios preclínicos, brolucizumab inhibió la activación de receptores de VEGF mediante la prevención de las interacciones ligando-receptor6,8,9. El aumento de la señalización a través de la vía de VEGF se asocia a angiogénesis ocular patológica y edema retiniano10. Se ha demostrado que la inhibición de la vía de VEGF inhibe el desarrollo de lesiones neovasculares, resuelve el edema retiniano y mejora la visión en pacientes con enfermedades vasculares coriorretinianas11.

 

Acerca del diseño del estudio HAWK y HARRIER

 

Con más de 1.800 pacientes en 400 centros de todo el mundo, HAWK (NCT02307682) y HARRIER (NCT02434328) son los primeros y únicos ensayos globales compatrativos directos en pacientes con DMAEn que han demostrado prospectivamente su eficacia en la semana 48 usando una innovadora pauta de administración cada 12 semanas/cada 8 semanas; la mayoría de los pacientes tratados cada 12 semanas inmediatamente después de la fase de carga2,12,13. Ambos estudios son de 96 semanas prospectivos, aleatorizados, con doble enmascaramiento y multicéntricos y forman parte del desarrollo clínico de Fase III de brolucizumab12,13.

 

Los estudios se diseñaron para comparar la eficacia y seguridad de inyecciones intravítreas de brolucizumab 6 mg (HAWK y HARRIER) y 3 mg (sólo en HAWK) frente a aflibercept 2 mg en pacientes con DMAEn12,13. En ambos ensayos, los pacientes fueron aleatorizados a recibir brolucizumab o aflibercept. Inmediatamente después de la fase de carga de 3 meses, los pacientes de los grupos de brolucizumab recibieron la dosis a un intervalo de 12 semanas con la opción de ajustarlo a 8 semanas en función de las valoraciones enmascaradas de actividad de la enfermedad en visitas definidas. Aflibercept se administró una vez cada dos meses conforme a las recomendaciones en su ficha técnica al inicio del estudio2,12,13.

 

Brolucizumab cumplió el objetivo primario de eficacia de no inferioridad frente a aflibercept en el cambio medio de la mejor agudeza visual corregida (MAVC) desde el valor basal hasta la semana 48 con alta significación estadística2. Además, brolucizumab demostró su superioridad en tres objetivos secundarios considerados parámetros clave de la DMAEn: grosor central del subcampo de la retina, fluido retiniano (fluido intrarretiniano y/o fluido subretiniano) y actividad de la enfermedad2.

 

En el segundo año, los acontecimientos adversos oculares más frecuentes (≥5% de los pacientes de cualquier grupo de tratamiento) para brolucizumab 3 mg, 6 mg y aflibercept, respectivamente, en HAWK fueron hemorragia conjuntival (10,9%, 8,1% y 8,9%), disminución de la agudeza visual (9,5%, 6,1% y 8,1%), flotadores del vítreo (7,3%, 6,1% y 4,4%), dolor ocular (7,8%, 5,0% y 5,8%), hemorragia retiniana (3,9%, 5,8% y 5,6). %), catarata (5,0%, 5,6% y 3,6%), desprendimiento vítreo (6,7%, 5,3% y 5,3%) y ojo seco (5,6%, 5,3% y 7,2%)1. Las incidencias de estos acontecimientos para brolucizumab 6 mg y aflibercept, respectivamente, en HARRIER fueron hemorragia conjuntival (4,6% y 5,1%), disminución de la agudeza visual (8,6% y 7,0%), flotadores del vítreo (4,1% y 1,4%), dolor ocular (3,5% y 5,1%), hemorragia retiniana (3,2% y 1,1%), cataratas (3,0% y 11,7%), desprendimiento de vítreo (2,7% y 2,2%) y ojo seco (2,7% y 3,0%)1.

 

Acerca de la degeneración neovascular asociada a la edad (DMAEn o DMAE húmeda)

La DMAEn es la principal causa de pérdida de visión grave y ceguera legal en personas mayores de 65 años en Norteamérica, Europa, Australia y Asia, y se estima que afecta a 20-25 millones de personas en todo el mundo4,5. La DMAEn se produce cuando se forman vasos sanguíneos anormales que crecen debajo la mácula, la zona de la retina responsable de la visión aguda central. Dichos vasos sanguíneos son frágiles y liberan fluidos, perturbando la arquitectura retiniana normal y provocando daños14,15,16.

 

Los primeros síntomas de la DMAEn son visión distorsionada o metamorfopsia y problemas para ver los objetos con claridad17. El diagnóstico e intervención temprana son esenciales. A medida que la enfermedad avanza, los daños celulares aumentan, reduciendo la calidad de la visión. Esto puede provocar una pérdida total de visión central, por lo que el paciente no puede leer, conducir o reconocer caras conocidas14. Sin tratamiento, la visión puede deteriorarse rápidamente18.

 

Este comunicado contiene ciertas informaciones anticipadas sobre el futuro, concernientes al negocio de la Compañía. Hay factores que podrían modificar los resultados actuales.

 

Referencias

1. Dugel P, et al. Phase 3, randomized, double-masked, multi-center trials of brolucizumab versus aflibercept for neovascular AMD: 96-week results from the HAWK and HARRIER studies. Presented at: The American Academy of Ophthalmology on October 27, 2018, Chicago.

 

2. Dugel P, et al. HAWK & HARRIER: 48-week results of 2 multi-centered, randomized, double-masked trials of brolucizumab versus aflibercept for neovascular AMD. Presented at: The American Academy of Ophthalmology on November 10, 2017, New Orleans.

 

3. Arnold J, et al. The role of sub-retinal fluid in determining treatment outcomes in patients with neovascular agerelated macular degeneration--a phase IV randomised clinical trial with ranibizumab: the FLUID study. BMC Ophthalmol. 2016;143(4):679-680.

 

4. Chopdar A, et al. Age related macular degeneration. BMJ. 2003;26(7387):485-488.

 

5. Schmidt-Erfurth U, et al. Guidelines for the management of neovascular age-related macular degeneration by the European Society of Retina Specialists (EURETINA). Br J Ophthalmol. 2014;98:1144-1167.

 

6. Escher D, et al. Single-chain antibody fragments in ophthalmology. Oral presentation at EURETINA congress. 2015. Abstract.

 

7. Nimz EL, et al. Intraocular and systemic pharmacokinetics of brolucizumab (RTH258) in nonhuman primates. The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) annual meeting. 2016. Abstract 4996.

 

8. Gaudreault J, et al. Preclinical pharmacology and safety of ESBA1008, a single-chain antibody fragment, investigated as potential treatment for age related macular degeneration. ARVO Annual Meeting abstract. Invest Ophthalmol Vis Sci 2012;53:3025. http://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2354604 (link is external). Accessed October 2018.

 

9. Tietz J, et al. Affinity and Potency of RTH258 (ESBA1008), a Novel Inhibitor of Vascular Endothelial Growth Factor A for the Treatment of Retinal Disorders. IOVS. 2015; 56(7):1501.

10. Qazi Y, et al. Mediators of ocular angiogenesis. J. Genet. 2009;88(4):495-515.

 

11. Kim R. Introduction, mechanism of action and rationale for anti-vascular endothelial growth factor drugs in agerelated macular degeneration. Indian J Ophthalmol. 2007;55(6):413-415.

 

12. ClinicalTrials.gov. Identifier NCT02307682. Available at

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02307682 (link is external). Accessed October 2018.

 

13. ClinicalTrials.gov. Identifier NCT02434328. Available at

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02434328 (link is external). Accessed October 2018.

 

14. World Health Organization. Priority eye diseases: Age-related macular degeneration. Available at

http://www.who.int/blindness/causes/priority/en/index7.html (link is external). Accessed October 2018.

 

15. NHS Choices. Macular Degeneration. Available at

http://www.nhs.uk/Conditions/Maculardegeneration/Pages/Introduction.aspx (link is external). Accessed October 2018.

 

16. National Eye Institute. Facts About Age-Related Macular Degeneration. Available at

https://nei.nih.gov/health/maculardegen/armd_facts (link is external).Accessed October 2018.

 

17. NHS Choices. Macular degeneration - Symptoms. Available at

http://www.nhs.uk/Conditions/Maculardegeneration/Pages/Symptoms.aspx (link is external). Accessed October 2018.

 

18. van Lookeren Campagne M, et al. Mechanisms of age-related macular degeneration and therapeutic opportunities. J Pathol. 2014; 232(2):151-64. doi: 10.1002/path.4266.

 

 

Fuente: Tinkle