Novartis ha anunciado hoy los resultados del ensayo de referencia PIONEER-HF que demuestran que el inicio del tratamiento oral con Entresto en el hospital aporta un beneficio superior comparado con enalapril (un medicamento para la insuficiencia cardíaca de uso habitual) en pacientes con IC-FEr estabilizados tras su ingreso por una descompensación aguda de su insuficiencia cardíaca (ICAD)1. Los resultados se presentaron en las Sesiones Científicas de la American Heart Association 2018 y se publicaron en The New England Journal of Medicine.

Los pacientes con Entresto en el estudio PIONEER-HF experimentaron una reducción un 29% mayor de la fracción N-terminal del pro-péptido natriurético tipo B (NT-proBNP) en el tiempo promedio de las semanas 4 y 8 (objetivo primario) comparado con los pacientes tratados con enalapril (IC 95%: 0,63, 0,81; P<0,0001)1. Se observaron reducciones significativas de NT-proBNP en los pacientes con Entresto ya en la primera semana tras el inicio del tratamiento1. NT-proBNP es un biomarcador consolidado que se usa para evaluar la gravedad y determinar el pronóstico de la insuficiencia cardíaca4. Cabe señalar que la mayor reducción del NT-proBNP con Entresto fue consistente en distintas poblaciones de pacientes con IC-FEr tras su ingreso por ICA una vez estabilizados, incluyendo los recién diagnosticados con IC-FEr, los que no recibían tratamiento previo con IECA/ARA y pacientes afroamericanos1.

En un análisis exploratorio preespecificado del estudio PIONEER-HF, Entresto también demostró, comparado con enalapril, una reducción significativa del 46% en el riesgo de la variable compuesta de muerte, reingreso hospitalario por insuficiencia cardíaca (estancia hospitalaria >24 horas), necesidad de un dispositivo de asistencia ventricular izquierda (LVAD) o ser incluido en la lista de trasplantes de corazón a las 8 semanas de tratamiento1. Este resultado se debió principalmente a las reducciones de muerte y de reingresos hospitalarios por IC entre los pacientes tratados con Entresto1. No se identificaron nuevas señales de seguridad1. Entresto está indicado para reducir el riesgo de muerte CV u hospitalización por IC en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (NYHA Clase II-IV) y fracción de eyección reducida5.

“Los resultados de este estudio de referencia deberían ayudar a redefinir nuestro enfoque básico para tratar a los pacientes hospitalizados con insuficiencia cardíaca aguda”, anunció Eric Velazquez, médico, profesor de Cardiología en la Yale School of Medicine e investigador principal de PIONEER-HF. “Con los resultados del ensayo PIONEER-HF (una vez se diagnostica la insuficiencia cardíaca aguda, se confirma la fracción de eyección reducida y los pacientes son estabilizados hemodinámicamente,), se debería iniciar rapidamente sacubitrilo/valsartan para reducir la activación neurohormonal y reducir el riesgo de rehospitalización por insuficiencia cardíaca tras el alta”.

“PIONEER-HF confirmó asimismo la seguridad y el beneficio, como se refleja en la reducción de un importante biomarcador, del inicio hospitalario del tratamiento con Entresto en pacientes con IC-FEr estabilizados tras ICAD”, apuntó Shreeram Aradhye, director médico y director global de Asuntos Médicos de Novartis Pharmaceuticals. “Junto con los datos del estudio PARADIGM-HF, que demostraron el beneficio superior de Entresto frente a una IECA en la mortalidad cardiovascular y las hospitalizaciones por IC en pacientes ambulatorios, ya hay evidencias consistentes en el marco hospitalario y ambulatorio que respaldan el uso de Entresto. A través del programa científico de Entresto, estamos reimaginando el tratamiento de referencia para los pacientes con IC-FEr y el uso de Entresto como tratamiento base”.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca que necesitan ser hospitalizados por descompensación de su enfermedad tienen un riesgo alto a corto plazo de muerte o reingresos hospitalarios3,4. PIONEER-HF demostró que Entresto puede iniciarse en el hospital en estos pacientes de forma segura, tras ser estabilizados, con un perfil de tolerabilidad comparable al de enalapril1. Las tasas de hipotensión (tensión arterial baja), hiperpotasemia (niveles altos de potasio) o complicaciones renales fueron similares y no hubo mayor riesgo de angioedema en pacientes tratados con Entresto1. No se identificaron nuevas señales de seguridad y el perfil de seguridad fue comparable al visto en PARADIGM-HF1,6. Dichos resultados se suman a lo aprendido en el estudio TRANSITION (con diseño abierto de grupos paralelos), que exploró el inicio de Entresto poco después de estabilizar a los pacientes tras un episodio de insuficiencia cardíaca aguda, en el marco hospitalario y ambulatorio7,8. Los resultados iniciales de TRANSITION se presentaron en el congreso de la Sociedad Europea de Cardiología en agosto de 20187. Los nuevos datos de biomarcadores de TRANSITION se presentarán en el AHA.

Acerca del ensayo PIONEER-HF

PIONEER-HF es un ensayo prospectivo, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado diseñado para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia del inicio hospitalario de Entresto, comparado con enalapril en pacientes adecuadamente estabilizados con IC-FEr ingresados por descompensación aguda1,9.

El estudio incluyó a pacientes mayores o igual a 18 años con fracción de eyección (FE) ≤40% y N-terminal del pro-péptido natriurético tipo B (NT-proBNP) elevada de ≥1600 pg/mL o péptido natriurético tipo B (BNP) ≥400 pg/mL, sin perjuicio de la duración del diagnóstico o el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y/o antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARAII)1,9.

Se randomizó un total de 881 pacientes, con una edad media de 61 años, para el inicio hospitalario de Entresto o enalapril dos veces al día tras su estabilización1,9. Los pacientes eran elegibles para la selección tras las primeras 24 horas y hasta 10 días después del ingreso mientras seguían hospitalizados1,9. Todos los pacientes fueron tratados con el fin de optimizar la terapia a la dosis máxima tolerada basándose en un algoritmo basado en PAS (presión arterial sistólica) 1,9. Los pacientes eran predominantemente varones (alrededor del 72%) y la mitad de los pacientes tenían un IMC>30 kg/m2 1,9. Cabe señalar que más de un tercio de los pacientes (36%) eran afroamericanos1,9. Alrededor del 34% de los pacientes acababan de ser diagnosticados, no tenían antecedentes de insuficiencia cardíaca y algo más del 50% de los pacientes no recibían tratamiento con IECA /ARAII en el momento del ingreso1,9.

El objetivo primario era el cambio promedio en el NT-proBNP basal y hasta las semanas 4 y 81,9. Los pacientes tratados con Entresto lograron una reducción del 47% desde el momento basal en NT-proBNP de promedio temporal, comparado con una reducción del 25% con enalapril, que se tradujo en un 29% de reducción mayor estadísticamente significativa de Entresto por encima del inhibidor de la ECA (IC 95%: 0,63, 0,81; P<0,0001)1. Se observaron reducciones significativas del NT-proBNP en los pacientes con Entresto tan sólo una semana después de iniciar el tratamiento1. Las tasas de acontecimientos adversos graves que se produjeron con una frecuencia ≥0,5% fueron similares entre los grupos de Entresto y enalapril1.

Los análisis de seguridad y tolerabilidad determinaron:

• Niveles similares de hipotensión sintomática en ambos brazos de tratamiento (enalapril 12,7%, Entresto 15,0%; RR: 1,18; IC 95%: 0,85, 1,64). Los acontecimientos adversos (AA) asociados a la tensión arterial baja fueron similares entre los grupos1.

• La hiperpotasemia fue comparable entre ambos grupos (enalapril 9,3% vs Entresto 11,6% RR: 1,25; IC 95%: 0,84, 1,84)1.

• Los AA renales entre los grupos fueron similares (enalapril n= 75, Entresto n=75, RR: 1,00; IC: 0,75, 1,34)1.

• Hubo 6 casos adjudicados de angioedema en el grupo de enalapril (todos en pacientes afroamericanos) frente a 1 con Entresto (en un paciente caucásico)1.

• Casi el 60% de los pacientes fueron capaces de alcanzar la dosis más alta aprobada de Entresto a las 6 semanas1.

En un análisis exploratorio preespecificado, el objetivo compuesto de muerte, reingreso hospitalario por IC, implantación LVAD o ser incluido en la lista para trasplantes de corazón se produjo en 41 (9,3%) pacientes en el grupo de Entresto y en 74 (16,8%) en el grupo de enalapril (hazard ratio [HR] 0,54, IC 95% 0,37–0,79; p=0,001)1. El beneficio se vio determinado por reducciones en muerte y reingreso hospitalario entre los pacientes tratados con Entresto. El número necesario a tratar para prevenir uno de dichos acontecimientos clínicos durante 8 semanas de seguimiento fue 131.

Acerca de NT-proBNP

NT-proBNP es un biomarcador que se usa habitualmente para evaluar la gravedad y determinar el pronóstico de la insuficiencia cardíaca4. Los niveles de NT-proBNP aumentan cuando las células de los músculos del corazón se someten a distensión que se produce en las personas con insuficiencia cardíaca4. Los estudios sugieren que los pacientes con IC con NT-proBNP elevados tienen un mayor riesgo de muerte CV u hospitalización por IC y que la reducción de los niveles de NT-proBNP en personas con insuficiencia cardíaca se asocia a un menor riesgo de estos resultados clínicos negativos4. Entresto también redujo el NT-proBNP en plasma comparado con enalapril en los ensayos PIONEER-HF y PARADIGM-HF1,6.

Acerca de Entresto

Entresto® es un medicamento que se administra en dos dosis diarias y que reduce la sobrecarga del corazón con insuficiencia cardíaca. Lo hace mejorando los sistemas protectores neurohormonales del corazón (sistema de péptidos natriuréticos, NP), mientras que también inhibe los efectos de la hiperactivación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).10,11 Otros medicamentos para la insuficiencia cardíaca, denominados inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII), solo bloquean los efectos nocivos del SRAA hiperactivo. Entresto® contiene el inhibidor de la neprilisina sacubitrilo y el antagonista del receptor de la angiotensina (ARAII) valsartán.5,10

En Europa, Entresto® está indicado en pacientes adultos para tratar la insuficiencia cardíaca crónica sintomática con fracción de eyección reducida10. Comparado con enalapril6, ha demostrado que reduce el riesgo de muerte cardiovascular, de hospitalización por insuficiencia cardíaca y de readmisión hospitalaria a los 30 días12, reduce el riesgo de mortalidad por cualquier causa y mejora aspectos relacionados con la calidad de vida (incluyendo actividades sociales y físicas)13. Entresto® suele administrarse junto con otros tratamientos para la insuficiencia cardíaca, en lugar de un IECA o un ARAII.5,10 Las indicaciones aprobadas pueden variar en función de cada país.

Acerca de la insuficiencia cardiaca y la hospitalización

La insuficiencia cardíaca (IC) es una enfermedad grave progresiva con síntomas debilitantes. Los pacientes con IC corren el riesgo de un empeoramiento repentino de la enfermedad que requiere atención urgente en el hospital y es el principal motivo de hospitalización en personas mayores de 65 años14. De los 26 millones de personas en todo el mundo que viven con IC15, el 83 por ciento sufrirán una hospitalización a causa de un episodio agudo de insuficiencia cardíaca al menos una vez en su vida, y casi la mitad (43%) serán hospitalizados al menos cuatro veces16. Cada año, hay aproximadamente un millón de hospitalizaciones a causa de IC en los EE. UU. y Europa16, y en promedio, un paciente con IC permanece en el hospital de cinco a diez días18. Debido a esto, la insuficiencia cardíaca presenta una importante y creciente carga económica sanitaria con un coste aproximado a nivel mundial 108 mil millones de dólares cada año, considerando los costes directos como indirectos19.

Este comunicado contiene ciertas informaciones anticipadas sobre el futuro, concernientes al negocio de la Compañía. Hay factores que podrían modificar los resultados actuales.

Referencias

1. Velazquez E, Morrow D, DeVore, A, et al., Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Acute Decompensated Heart Failure. N Engl J Med. 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1812851.

2. Dharmarajan K, Hsieh AF, Lin Z, et al., Diagnoses and Timing of 30-Day Readmissions after Hospitalization For Heart Failure, Acute Myocardial Infarction, or Pneumonia. JAMA. 2013;309(4):355-363.

3. Bueno H, Ross JS, Wang Y, et al., Trends in Length of Stay and Short-Term Outcomes among Medicare Patients Hospitalized for Heart Failure: 1993-2008. JAMA. 2010;303(21):2141-2147.

4. Ndumele C, et al. NT-proBNP and Heart Failure Risk Among Individuals With and Without Obesity: The ARIC Study. Circulation. 2016; 133:631-638.

5. ENTRESTO [prescribing information]. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; November 2017.

6. McMurray JJV, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371:993-1004. doi: 10.1056/NEJMoa1409077.

7. Wachter R. et al., Initiation of sacubitril/valsartan in hospitalized patients with heart failure with reduced ejection fraction after hemodynamic stabilization: Primary results of the TRANSITION study. Data presented at: ESC 2018, Aug 25-29; Munich, Germany.

8. Pascual-Figal D, et al., Rationale and design of TRANSITION: a randomized trial of pre-discharge vs. post-discharge initiation of sacubitril/valsartan. ESC Heart Fail. 2018 Apr;5(2):327-336.

9. Velazquez E.J, et al., Rationale and design of the comparison of sacubitril/valsartan versus Enalapril on Effect on nt-pRo-bnp in patients stabilized from an acute Heart Failure episode (PIONEER-HF) trial. Am Heart J. 2018 Apr;198:145-151.

10. EMA. Entresto (sacubitril/valsartan). Summary of product characteristics. Available at: http://www.ema.europa.eu [Last accessed: November 2018]

11. Langenickel T, Dole W. Angiotensin receptor-neprilysin inhibition with LCZ696: a novel approach for the treatment of heart failure. Drug Discov Today. 2012:4: e131-139.

12. Desai, AS., et al., Influence of Sacubitril/Valsartan (LCZ696) on 30-Day Readmission After Heart Failure Hospitalization. JACC 2016;68(3):241-248.

13. Chandra, A. et al., The Effects of Sacubitril/Valsartan on Physical and Social Activity Limitations in Heart Failure Patients: The PARADIGM-HF Trial. JAMA Cardiol. 2018;3(6):498-505.

14. Azad N, Lemay G. Management of chronic heart failure in the older population. Journal of Geriatric Cardiology: JGC. 2014;11(4):329-337.

15. Savarese G and Lund LH. Global Public Health Burden of Heart Failure Card Fail Rev. 2017 Apr; 3(1): 7–11.

16. Yancy CW. et al., 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure, J Am Coll Cardiol. 2013; 62(16):e147-e239.

17. Ambrosy A, Fonarow G, Butler J. et al., The global health and economic burden of hospitalizations for heart failure. J Am Coll Cardio. 2014, 63 (12), 1123-33.

18. Ponikowski P. et al., 2014. Heart failure. Preventing disease and death worldwide. Available at: https://www.escardio.org/static_file/Escardio/Subspecialty/HFA/WHFA-whitepaper-15-May-14.pdf [Last accessed: November 2018]

19. Cook C, Cole G, Asaria P. et al., The annual global economic burden of heart failure. Int J Cardiol. 2014.;171(3):368-76.

 

Fuente: Tinkle