Novartis ha anunciado hoy los análisis a largo plazo de ELIANA y JULIET, los ensayos clínicos pivotales de Kymriah (tisagenlecleucel) en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) en recaída o refractaria (r/r) y pacientes adultos con linfoma B difuso de célula grande r/r (LBDCG), respectivamente. En estos análisis, Kymriah siguió demostrando una sólida eficacia con respuestas duraderas y mantuvo un perfil de seguridad consistente y bien caracterizado. Estos datos se presentarán en la 60ª reunión anual de la American Society of Hematology (ASH). Además, el New England Journal of Medicine ha publicado hoy online los resultados a 14 meses de JULIET, el estudio dirigido por el Abramson Cancer Center de la Universidad de Pennsylvania3.

“Tras ofrecerles a los pacientes la primera terapia con células CAR-T, Novartis se ha comprometido a mantener sus esfuerzos pioneros para reimaginar el paradigma de tratamiento para pacientes con cánceres hematológicos agresivos”, apuntó Samit Hirawat, MD y director global de Desarrollo de Medicamentos de Novartis Oncología. “Estos análisis confirman la durabilidad a largo plazo de la respuesta de Kymriah y su perfil de seguridad consistente, lo que refuerza nuestra creencia en el potencial de la terapia CAR de células T de prolongar la vida de los pacientes con estos tumores avanzados de células B”.

En el análisis de seguimiento de 24 meses del estudio ELIANA en niños y adultos jóvenes con LLA de células B r/r, Kymriah demostró respuestas profundas y duraderas sin terapia posterior en una porción significativa de pacientes de esta población. De los 79 pacientes evaluables, con tres meses o más seguimiento o que abandonaron antes, el 82% (intervalo de confianza [IC] 95%, 72% - 90%) lograron la respuesta completa (RC) o RC con recuperación hematológica incompleta (RCi) a los tres meses de la infusión; y entre los pacientes que respondieron, el 98% presentaban enfermedad mínima residual (EMR) negativa. La superviviencia libre de recaídas fue del 62% a los 24 meses; y no se llegó a la mediana de duración de la respuesta (DOR) ni a la mediana de supervivencia global (SG), lo que significa que las respuestas son profundas y sostenidas y confirman el potencial de que Kymriah sea la terapia definitiva para muchos pacientes. La probabilidad de SG era del 76% (IC 95%, 65% - 85%) a los 12 meses y del 66% (IC 95%, 58% - 79%) a los 24 meses. El perfil de seguridad observado en este análisis actualizado fue consistente con resultados reportados previamente, sin que aparecieran nuevas señales de alarma. El 49% de los pacientes experimentó síndrome de liberación de citoquinas (SLC) de grado 3/4 (definido con la rigurosa Escala de Clasificación de la Penn). A las ocho semanas de la infusión, el 13% de los pacientes experimentó eventos neurológicos de grado 3, sin eventos de grado 4 ni edema cerebral1. Estos datos actualizados se presentarán en una sesión oral de la reunión anual de la ASH (resumen nº 895; lunes, 3 de diciembre, 16:30 h PST).

“Nuestro grupo le ha dedicado mucha atención a desarrollar opciones de tratamiento para niños y adultos jóvenes con LLA de células B. Este análisis a dos años es un hito excitante en este campo, ya que son los datos de seguimiento más extensos de un ensayo multicéntrico de células CAR-T para pacientes que no respondieron a otras opciones de tratamiento”, comentó Stephan A. Grupp, MD, PhD y director del Programa de Inmunoterapia del Cáncer y jefe de sección de Terapia Celular y Trasplantes del Hospital de Niños de Filadelfia y profesor de Pediatría en la Escuela Perelman de Medicina de la Universidad de Pennsylvania. “Ver que la mayoría de los pacientes que respondieron de ELIANA siguen en remisión tanto tiempo después de una sola infusión confirma a Kymriah como una opción de tratamiento realmente transformadora”.

El análisis a 19 meses del estudio JULIET de Kymriah en pacientes adultos con LBDCG r/r demostró una durabilidad de respuesta prolongada en pacientes (n=99) que ya habían pasado por varias líneas de quimioterapia y trasplantes de progenitores hematopoyéticos sin respuesta. La tasa de respuesta global (TRG) tras una mediana de 19 meses de seguimiento era del 54% [IC 95%, 43% - 64%; RC, 40%; respuesta parcial (RP), 13%] entre pacientes con 3 meses de seguimiento o más o que abandonaron antes. La mediana de DOR no se había alcanzado al realizar el análisis, lo que indica que la mayoría de los respondedores seguían experimentando una respuesta en el momento del análisis; y la probabilidad libre de recaídas, que era del 66% (IC 95%, 51%-78%) a 6 meses, se mantuvo consistente en el 64% (IC 95%, 48%-76%) entre los análisis a 12 y 18 meses. Además, el 54% (15/18) de los pacientes que habían alcanzado una RP pasaron a RC. La mediana de SG de todos los pacientes infundidos fue de 11,1 meses (IC 95%, 6,6 meses-NE) y no alcanzada (IC 95%, 21 meses-NE) para pacientes en RC. La probabilidad de SG fue del 48% (IC 95%, 38%-57%) a 12 meses y del 43% (IC 95%, 33%-53%) a 18 meses (seguimiento máx., 29 meses). Los análisis de los datos TRG, DOR y SG demostraron resultados consistentes en todos los subgrupos de pacientes, sin perjuicio del estatus en recaída/refractario, la edad y la citogenética de alto riesgo.

El perfil de seguridad observado en el seguimiento a 19 meses de JULIET siguió siendo consistente con los informes anteriores y no se produjeron muertes por causas ajenas a la progresión de la enfermedad en este análisis del seguimiento a largo plazo. A las ocho semanas de la infusión con Kymriah, se reportó SLC de grado 3/4, según la definición de la Escala de Clasificación de la Penn, en el 23% de los pacientes. La gestión del SLC se llevó a cabo con el algoritmo de gestión de SLC de la Penn, que es específico para Kymriah. Se usó tocilizumab y esteroides en el 16% y el 11% de los pacientes, respectivamente, para tratar el SLC. El 11% de los pacientes experimentó eventos neurológicos adversos de grado 3/4 , que se manejaron con tratamiento de soporte2.

Los datos actualizados de JULIET se presentarán hoy en un póster de la reunión anual de ASH (resumen nº 1684; sábado, 1 de diciembre, 18:15 h PST).

“Antes de la terapia de células CAR-T, lograr y mantener una respuesta completa prolongada en pacientes adultos con LBDCG en recaída o refractario era increíblemente raro, pero ahora estamos viendo que Kymriah ofrece respuestas completas duraderas más de año y medio después de la infusión4”, apuntó el autor principal del análisis actualizado del JULIET, Stephen J. Schuster, MD, profesor de Robert and Margarita Louis-Dreyfus de Atención e Investigación Clínica de la Leucemia Linfocítica Crónica y Linfoma y en la Escuela Perelman de Medicina de la Universidad de Pennsylvania (Penn) y director del Programa de Linfoma del Abramson Cancer Center. “Para los médicos que tratan a esta población de pacientes, la duración de la respuesta y un perfil de seguridad consistente son datos increíblemente importantes y los hallazgos de este análisis actualizado inspiran confianza en el potencial mantenido de Kymriah para tratar a estos pacientes”.

Kymriah se ha aprobado en EE. UU., la UE, Canadá y Suiza para niños y adultos jóvenes con LLA en recaída o refractaria, haciendo de ella la primera terapia de células CAR-T aprobada para dos indicaciones diferentes y permitiendo alcanzar respuestas potencialmente duraderas en los pacientes que recaen o no responden a terapias iniciales y cuyo pronóstico es malo. Los pacientes no tienen que estar en remisión completa para recibir Kymriah y no se requiere un donante.

Acerca del ensayo ELIANA

ELIANA es el primer estudio de registro pediátrico global con terapia de células CAR-T que examinó pacientes en 25 centros de 11 países, incluyendo EE. UU., Canadá, Australia, Japón y la UE, como: Austria, Bélgica, Francia, Alemania, Italia, Noruega y España, demostrando una distribución efectiva de Kymriah en los cuatro continentes usando una cadena de suministro global. En 2012, Novartis y Penn iniciaron una colaboración global para investigar, desarrollar y comercializar las terapias de células CAR-T, como Kymriah, para la investigación en el tratamiento del cáncer.

Acerca del ensayo JULIET

JULIET es el primer estudio de registro multicéntrico de administración de Kymriah en pacientes adultos con LBDCG r/r. JULIET, dirigido por investigadores de la Universidad de Pennsylvania, es el mayor y único estudio de registro que ha evaluado una terapia de células CAR-T en LBDCG, reclutando a pacientes de 27 centros de EE. UU, Canadá, Australia, Japón, y en Europa: Austria, Francia, Alemania, Italia, Noruega y los Países Bajos.

Información de seguridad importante de Kymriah® (tisagenlecleucel, anteriormente CTL019) en EE. UU.

Kymriah puede causar efectos secundarios graves o potencialmente mortales, como el síndrome de liberación de citoquinas (SLC) o toxicidades neurológicas. Los pacientes con SLC pueden experimentar síntomas como problemas respiratorios, fiebre (100,4◦F/38◦C o más), temblores y escalofríos, náuseas graves, vómitos y diarreas, dolor muscular o articular grave, tensión arterial muy baja o vértigos y mareos. Los pacientes pueden ser hospitalizados por SLC y tratados con otros medicamentos.

Los pacientes con toxicidades neurológicas pueden experimentar síntomas como conciencia alterada o reducida, dolor de cabeza, delirios, confusión, agitación, ansiedad, convulsiones, problemas de habla y comprensión o pérdida de equilibrio. Se recomienda a los pacientes que contacten con su médico o a emergencias de inmediato si experimentan alguno de estos signos y síntomas de SLC o toxicidades neurológicas.

Dado el riesgo de SLC o toxicidades neurológicas, Kymriah sólo está disponible a través de un programa restringido bajo una Estrategia de Evaluación y Mitigación de Riesgos (REMS) llamada Kymriah REMS.

Tras la infusión de Kymriah, pueden producirse reacciones alérgicas graves, como anafilaxis. Kymriah puede aumentar el riesgo de infecciones potencialmente mortales. Se debe indicar a los pacientes que contacten con su médico de inmediato si notan fiebre, escalofríos o algún signo o síntoma de infección.

Los pacientes pueden experimentar recuentos de glóbulos bajos (citopenias) prolongados, con descenso del número de uno o más tipos de glóbulos (glóbulos rojos, blancos o plaquetas). El médico del paciente realizará análisis de sangre para comprobar su hemograma tras el tratamiento con Kymriah. Se debe indicar a los pacientes que contacten con su médico de inmediato si notan fiebre, se sienten cansados o sufren hematomas o hemorragias.

Los pacientes pueden experimentar hipogammaglobulinemia, una enfermedad en la que el nivel de inmunoglobulinas (anticuerpos) en sangre es bajo y el riesgo de infección aumenta. Se anticipa que los pacientes puedan desarrollar hipogammaglobulinemia con Kymriah y tengan que recibir inmunoglobulinas de sustitución durante un período de tiempo indefinido tras el tratamiento. Los pacientes deben informar a su médico del tratamiento con Kymriah antes de recibir vacunas con virus vivos.

Tras el tratamiento con Kymriah, los pacientes estarán monitorizados por su médico de por vida, ya que podrían desarrollar cánceres secundarios o desarrollar recaídas de su cáncer previo.

Los pacientes no deben conducir, operar maquinaria pesada ni realizar actividades peligrosas durante las ocho semanas posteriores al tratamiento con Kymriah, ya que el tratamiento puede causar problemas temporales de memoria y coordinación, como somnolencia, confusión, debilidad, mareos y convulsiones.

Algunos de los efectos secundarios más comunes de Kymriah son: problemas respiratorios, fiebre (100,4°F/38°C o más), temblores o escalofríos, confusión, náuseas graves, vómitos y diarrea, dolor muscular o articular grave, tensión arterial muy baja, mareos o vértigos y dolor de cabeza. Sin embargo, estos no incluyen todos los posibles efectos secundarios de Kymriah. Los pacientes deben consultar con su médico acerca de los efectos secundarios.

Antes de que una paciente mujer empiece el tratamiento con Kymriah, es posible que su médico le realice una prueba de embarazo. No hay información disponible sobre el uso de Kymriah en mujeres durante el embarazo o la lactancia. Por tanto, Kymriah no está recomendado en mujeres embarazadas o en período de lactancia. Los pacientes deben consultar a su médico sobre métodos anticonceptivos y embarazo.

Los pacientes deben informar a su médico de todos los medicamentos que estén tomando, incluyendo medicamentos con o sin receta, vitaminas y suplementos naturales.

Tras recibir Kymriah, hay que avisar a los pacientes de que algunas pruebas comercializadas del VIH pueden dar falsos positivos. También se deberá informar a los pacientes de que no donen sangre, órganos ni tejidos o células para trasplantes tras recibir Kymriah.

Consulte la ficha técnica completa de Kymriah, incluyendo las ADVERTENCIAS de seguimiento adicional y la Guía del medicamento.

Este comunicado contiene ciertas informaciones anticipadas sobre el futuro, concernientes al negocio de la Compañía. Hay factores que podrían modificar los resultados actuales.

Referencias:

1. Grupp S., et al. Updated Analysis of the Efficacy and Safety of Tisagenlecleucel in Pediatric and Young Adult Patients with Relapsed/Refractory (r/r) Acute Lymphoblastic Leukemia. 60th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition. Abstract #112599.

2. Schuster S., et. al. Sustained Disease Control for Adult Patients with Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: An Updated Analysis of Juliet, a Global Pivotal Phase 2 Trial of Tisagenlecleucel, Acute Lymphoblastic Leukemia. 60th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition. Abstract #11525.

3. Schuster S., et. al. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma.N Engl. J. Med.. December 2018.

4. Van Den Neste, E. et al. Outcome of patients with relapsed diffuse large B-cell lymphoma who fail second-line salvage regimens in the International CORAL study. Bone Marrow Transplant. January 2016.

 

Fuente: Tinkle