Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson ha presentado los resultados a largo plazo del estudio de fase 3 ALCYONE que demuestran que Darzalex (daratumumab) en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona (VMP) sigue mostrando una mejoría significativa de la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con mieloma múltiple de reciente diagnóstico, que no son candidatos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos(TAPH).[1] Estos datos (Abstract #156), así como las actualizaciones de los estudios de fase 2 LYRA (Abstract #152) y GRIFFIN (Abstract #151) en pacientes con mieloma múltiple, se presentaron durante una sesión de resúmenes orales en la 60^a Reunión de la American Society of Hematology (ASH) en San Diego, California.

Resultados a largo plazo del ensayo de fase 3 ALCYONE sobre el tratamiento en primera línea con daratumumab en combinación ¹

Tras una mediana de seguimiento de 27,8 meses, los resultados del estudio revelaron que daratumumab en combinación con VMP redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 57% en comparación con VMP solo (Hazard ratio [HR] = 0,43; intervalo de confianza (IC) del 95% [0,35-0,54, p<0.0001 ).¹ Daratumumab-VMP produjo una tasa de SLP a los 24 meses del 63% en comparación con el 36% con VMP solo.¹ La mediana de SLP de daratumumab-VMP aún no se había alcanzado, mientras que el grupo control, que solo recibía VMP, alcanzó una mediana de SLP de 19,1 meses.¹  Además, se observó una tasa de respuesta global (TRG) significativamente mayor (91% frente a 74%, respectivamente) con la combinación con daratumumab en comparación con VMP solo.¹ Daratumumab-VMP consiguió respuestas más profundas, mejorando significativamente la tasa de muy buena respuesta parcial(MBRP) o mejor (73% frente a 50%) y aumentó a más del doble la tasa de respuesta completa estricta (RCe) (22% frente a 8%) en comparación con VMP solo.¹ Daratumumab-VMP indujo una mayor tasa de Enfermedad Mínima Residual (EMR) mantenida negativa que VMP solo (10% frente a 2%, respectivamente). Los resultados iniciales previamente notificados de este estudio constituyeron la base para la autorización de la Comisión Europea de daratumumab en combinación con VMP en pacientes con mieloma múltiple de reciente diagnóstico que no son candidatos a TAPH.

“Los datos a más largo plazo del ensayo pivotal ALCYONE demuestran que el tratamiento con daratumumab en combinación  continúa mejorando la supervivencia libre de progresión y las tasas de respuesta en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico, incluidos pacientes de edad avanzada con menos probabilidades de responder al tratamiento”, indicó el Dr. Meletios A. Dimopoulos, Catedrático y Jefe del Departamento de Terapéutica Clínica de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional y Kapodistrian, de Atenas (Grecia), e investigador principal. “Estos prometedores resultados respaldan el uso de daratumumab en etapas más tempranas dentro del curso de tratamiento, cuando los pacientes no candidatos a trasplante tienen más probabilidades de beneficiarse del tratamiento, y demuestran que el tratamiento continuado con daratumumab confiere efectos beneficiosos”.

En el estudio ALCYONE, los acontecimientos adversos atribuidos al tratamiento (AAAT) grado 3/4 más frecuentes desde el ciclo 10 en adelante, con daratumumab-VMP fueron anemia (4%), neutropenia (2%) y bronquitis (1%). No aparecieron nuevos problemas de seguridad y las infecciones de grado 3/4 siguieron siendo controlables.¹

Los datos de los estudios de fase 2 LYRA y GRIFFIN respaldan la eficacia y la seguridad de daratumumab en pacientes de nuevo diagnóstico, incluidos los que son candidatos a tratamiento con dosis altas de quimioterapia y TAPH y en pacientes en recaída[2]^,[3]

Se presentaron las tasas de respuesta del estudio de fase 2 LYRA sobre el uso experimental de daratumumab más ciclofosfamida, bortezomib y dexametasona (CyBorD) en pacientes con mieloma múltiple de reciente  diagnóstico y en recaída.² Las tasas de respuesta global (TRG) y de MBRP o mejor en 86 pacientes de reciente diagnóstico fueron del 79% y 44%, respectivamente, después de 4 ciclos y aumentaron al 81% y 56%, respectivamente, al final de la inducción (mediana de 6 ciclos).² Además, la tasa de MBRP o mejor en 14 pacientes con mieloma múltiple en recaída fue del 57% después de 4 ciclos y aumentaron al 64% al final de la inducción y la TRG se mantuvo constante en el 71% (mediana de 7,5 ciclos). La tasa de SLP a los 18 meses fue del 78% en pacientes de reciente diagnóstico no trasplantados y del 53% en los pacientes en recaída. Además, el estudio, que investigó dividir la primera dosis de daratumumab para acortar el tiempo de infusión en el día 1 del ciclo 1 (D1C1), mostró un perfil de seguridad coherente con el de estudios anteriores.² Se produjeron reacciones a la infusión (RI) en el 49% de los pacientes en el D1C1 y en el 4% el día 2 del ciclo 1 (D2C1). El 54% de los pacientes de reciente diagnóstico experimentaron RI, siendo las más frecuentes: escalofríos (14%), disnea, prurito y náuseas (8%, cada una), y tos (7%). El 57% de los pacientes en recaída experimentaron RI, siendo las más frecuentes: tos (21%), hiperhidrosis, disnea y escalofríos (7%, cada una). Solo dos pacientes experimentaron RI de grado 3, y no hubo RI de grado 4. No se produjeron interrupciones del tratamiento con daratumumab por RI. La mediana del tiempo de infusión fue de 4,5 horas en el D1C1 y 3,8 horas en el D2C1.² Se notificaron AAAT de grado 3/4 en el 56% de los pacientes, y el más frecuente (≥10%) fue la neutropenia (13%).²

Los datos presentados en el estudio de fase 2 GRIFFIN investigaban daratumumab en combinación con bortezomib, lenalidomida y dexametasona (VRd) en una cohorte de seguridad de 16 pacientes con mieloma múltiple de reciente diagnóstico candidatos a tratamiento con dosis altas de quimioterapia y trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH).³ Los resultados demostraron que, al final del tratamiento de consolidación después del TAPH, todos los pacientes incluidos en la fase de preinclusión de seguridad obtuvieron una MBRP o mejor y que el 63% de los pacientes alcanzaron respuesta completa (RC) o mejor, incluido un 25% de los pacientes que lograron una respuesta completa estricta (RCe).³ Además, tras una mediana de seguimiento de 16,8 meses, el 94% de los pacientes continúan libre de progresión en el tratamiento a estudio.³ Además, 8 de los 16 pacientes (50%) tenían EMR negativa a un umbral de 10^-5 al final de la consolidación.³ Catorce pacientes (88%) experimentaron AAAT de grado 3/4, de los que 10 (63%) estuvieron relacionados con el tratamiento con daratumumab.³ Los AAAT de grado 3/4 más frecuentes (≥10%) fueron neutropenia, neumonía, trombocitopenia, linfopenia, neutropenia febril, leucopenia, exantema e hipofosfatemia.³ Trece pacientes (81%) presentaron infecciones de algún grado, incluyendo infección de las vías respiratorias altas (6 pacientes), neumonía (4 pacientes), bronquitis (2 pacientes) y otitis y gastroenteritis vírica (2 pacientes cada una).³ No se notificaron muertes por acontecimientos adversos (AA) graves y ningún paciente suspendió el tratamiento por un AA.³ Estos datos indican que la inducción con daratumumab no afecta negativamente a la movilización de células madre, ya que los 16 pacientes experimentaron una movilización satisfactoria con TAPH posterior.³

“Daratumumab ofrece un beneficio clínico constante en todas las líneas de tratamiento del mieloma múltiple y los datos positivos de los estudios ALCYONE, LYRA y GRIFFIN se suman al conjunto sólido de datos que respaldan los regímenes de tratamiento basados en daratumumab”, manifestó la Dra. Catherine Taylor, Directora del Área Terapéutica de Hematología en Europa, Oriente Medio y África (EMEA) de Janssen-Cilag Limited. “Estos son hallazgos importantes para los pacientes y también aportan información adicional sobre las formas más eficaces de gestionar la asistencia”.

Acerca del ensayo ALCYONE⁴

En el estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado y abierto ALCYONE (MMY3007) se incluyeron 706 pacientes con mieloma múltiple de reciente diagnóstico no candidatos a dosis altas de quimioterapia con TAPH. La mediana de edad era de 71 años (intervalo: 40-93). Se aleatorizó a los pacientes a recibir hasta nueve ciclos de daratumumab-VMP o VMP solo. En el grupo de daratumumab-VMP, los pacientes recibieron 16 mg/kg de daratumumab una vez a la semana durante la primera semana (ciclo 1), seguido de una vez cada tres semanas (ciclos 2-9). Después de los nueve ciclos, los pacientes del grupo de daratumumab-VMP siguieron recibiendo 16 mg/kg de daratumumab una vez cada cuatro semanas hasta la progresión de la enfermedad.

Acerca del ensayo LYRA⁵

En el estudio de fase 2 abierto, multicéntrico y de un solo brazo LYRA (MMY2012), que está aún en marcha, se han incluido 100 pacientes adultos de 18 años o más. Los pacientes recibieron 4-8 ciclos de tratamiento combinado con daratumumab consistentes en ciclofosfamida oral 300 mg/m2 los días 1, 8, 15 y 22; bortezomib por vía subcutánea 1,5 mg/m2 los días 1, 8 y 15 y dexametasona oral o IV, 40 mg a la semana cada 28 días. Daratumumab se administró en una dosis de 8 mg/kg IV los días 1 y 2 del ciclo 1, 16 mg/kg a la semana desde el ciclo 1, día 8 hasta el ciclo 2, 16 mg/kg cada 2 semanas en los ciclos 3 – 6 y 16 mg/kg cada 4 semanas en los ciclos 7–8. Después de la inducción, los pacientes podían someterse a un TAPH. Todos los pacientes reciben 12 ciclos de mantenimiento con daratumumab 16 mg/kg IV cada 4 semanas. 

Acerca del ensayo GRIFFIN⁶

El estudio de fase 2 abierto y aleatorizado GRIFFIN (MMY2004) ha incluido y tratado a más de 200 adultos de 18-70 años candidatos a dosis altas de quimioterapia con TAPH,[4] incluidos 16 pacientes en una fase de preinclusión de seguridad realizada para evaluar posibles toxicidades limitantes de la dosis durante el ciclo 1 de la combinación de daratumumab con VRd. Los pacientes de la preinclusión de seguridad recibieron cuatro ciclos de infusión de daratumumab y VRd cada 21 días, seguidos de movilización de células progenitoras, tratamiento en dosis altas de quimioterapia y TAPH; dos ciclos de consolidación con daratumumab y VRd; y tratamiento de mantenimiento con daratumumab y lenalidomida durante los ciclos 7–32. Durante la inducción y la consolidación (ciclos 1–6) los pacientes recibieron 25 mg de lenalidomida por vía oral los días 1-14, 1,3 mg/m² de bortezomib por vía subcutánea los días 1, 4, 8 y 11, y 20 mg de dexametasona los días 1,2,8,9,15 y 16 cada 21 días. Daratumumab 16 mg/kg IV se administró los días 1, 8 y 15 de los ciclos 1-4 y el día 1 de los ciclos 5-6. Durante el mantenimiento (ciclos 7-32), los pacientes recibieron 10 mg diarios de lenalidomida (15 mg a partir del ciclo 10 si se tolera) los días 1-21 cada 28 días y daratumumab 16 mg/kg IV cada 56 días; esto fue modificado a cada 28 días. El tratamiento de mantenimiento con lenalidomida podrá continuarse después del ciclo 32 conforme a las prácticas asistenciales locales. En la subsiguiente etapa aleatoria de fase 2 del estudio, aproximadamente 200 pacientes fueron aleatorizados y recibieron tratamiento con VRd, TAPH y tratamiento de mantenimiento con lenalidomida o daratumumab y VRd, TAPH y tratamiento de mantenimiento con daratumumab y lenalidomida.⁷

Acerca de daratumumab

Daratumumab es un fármaco biológico, el primero de su clase, que actúa contra CD38, una proteína de superficie con una expresión elevada en las células del mieloma múltiple, con independencia del estadio de la enfermedad.[5] Se cree que  daratumumab induce la muerte de las células tumorales a través de diferentes mecanismos de acción mediados por el sistema inmunitario, como citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (FCDA), así como mediante apoptosis, en la que una serie de pasos moleculares intracelulares  causan su muerte.[6] Un subgrupo de células supresoras derivadas de estirpe mieloide (MDSC), linfocitos T reguladores CD38+ (Tregs) y linfocitos B CD38+ (Bregs) disminuyeron con daratumumab.⁶ Daratumumab se está evaluando en un programa de desarrollo clínico integral que incluye nueve estudios de fase 3 en diferentes contextos de tratamiento en el  mieloma múltiple, como el tratamiento de primera línea y la recaída.[7]^,[8]^,[9]^,[10]^,[11]^,[12]^,[13]^,[14] Están en curso o previstos otros estudios para determinar su potencial en el tratamiento de tumores sólidos y en otras enfermedades malignas y premalignas en las que se expresa CD38, como el mielomaquiescente.^{19 y 20}  Para más información, consulte www.clinicaltrials.gov.

En Europa, daratumumab está indicado en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple recién diagnosticado que no son candidatos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario, cuyo tratamiento previo incluía un inhibidor del proteasoma y un inmunomodulador y que han presentado progresión de la enfermedad con el último tratamiento, y en combinación con lenalidomida y dexametasona, o bortezomib y dexametasona, para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que han recibido un tratamiento previo como mínimo.⁹

Para obtener más información sobre daratumumab, consulte el resumen de las características del producto en:

https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/darzalex-epar-product-information_en.pdf.

En agosto de 2012, Janssen Biotech, Inc. y Genmab A/S firmaron un contrato que otorgaba a Janssen la licencia en exclusiva para desarrollar, fabricar y comercializar daratumumab en todo el mundo.[15]

Acerca del mieloma múltiple

El mieloma múltiple (MM) es un cáncer incurable de la sangre que comienza en la médula ósea y se caracteriza por una proliferación excesiva de células plasmáticas.[16] Más de 45.000 personas fueron diagnosticadas de mieloma múltiple en Europa en 2016 y más de 29.000 pacientes fallecieron.[17] Hasta la mitad de los pacientes recién diagnosticados no alcanzan la supervivencia a los cinco años,[18] y casi el 29% de los pacientes con mieloma múltiple fallecen en el año siguiente al diagnóstico.[19]

Si bien el tratamiento puede inducir la remisión, desgraciadamente lo más probable es que los pacientes recaigan, ya que actualmente no tiene cura.[20] Algunos pacientes con MM no tienen ningún síntoma, pero a menudo la enfermedad se diagnostica por la presencia de síntomas como problemas óseos, recuentos bajos de células sanguíneas, elevación del calcio, problemas renales o infecciones.[21] Los pacientes que recaen después de recibir los tratamientos habituales, como inhibidores del proteasoma e inmunomoduladores, tienen un pronóstico desfavorable y disponen de pocas opciones terapéuticas.[22] El cáncer en recaída se produce cuando la enfermedad reaparece después de un período de remisión inicial, parcial o completa.[23]  El mieloma múltiple refractario  se produce cuando la enfermedad progresa en el paciente durante los  60 días siguientes al último tratamiento.[24]^,[25]

Precauciones sobre las declaraciones de futuro

Este comunicado de prensa contiene “declaraciones de futuro” según se define en la Private Securities Litigation Reform Act de 1995, relativas a los beneficios de daratumumab para el tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple. Se advierte al lector que no debe dar por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o si se materializaran riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar sustancialmente con respecto a las expectativas y las previsiones de Janssen-Cilag International NV, del grupo farmacéutico Janssen de Johnson & Johnson o de Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres son, entre otros: problemas e incertidumbres consustanciales a la investigación y el desarrollo de productos, incluidas las incertidumbres sobre el éxito clínico y la obtención de las aprobaciones reglamentarias; la incertidumbre sobre el éxito comercial; dificultades y retrasos en la fabricación; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; problemas en la obtención de patentes; preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; cambios de actitud y de las pautas de gasto; modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; y las tendencias a la contención de costes en la asistencia sanitaria. Hay una lista más completa de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio que termina el 31 de diciembre de 2017, incluido en las secciones mencionadas “Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro” y el “apartado 1A. Factores de riesgo” en los informes trimestrales más reciente presentado por la compañía en el formulario 10-Q, y en la documentación posterior remitida por la compañía a la Comisión de Bolsa y Valores. Pueden obtenerse copias de esta documentación en Internet www.sec.gov, www.jnj.com o previa solicitud a Johnson & Johnson. Ni Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar ninguna declaración de intenciones como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

Referencias