Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson ha anunciado nuevos resultados de tres estudios clave de IMBRUVICA^® (ibrutinib) en leucemia linfocítica crónica (LLC), un tipo de neoplasia hematológica difícil de tratar y la forma más frecuente de leucemia en adultos. [1] Los resultados se presentaron en el 60^º Congreso Anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología (ASH) de 2018, celebrado en San Diego, California.

Los resultados del análisis intermedio del estudio de fase III E1912 patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) y dirigido por el Grupo de Investigación Oncológica del ECOG-ACRIN se presentaron durante la sesión oral de resúmenes de última hora. En el estudio se evaluó ibrutinib más rituximab en comparación con una pauta de quimioterapia con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR) en pacientes de 70 años o menos con LLC no tratados previamente. Con casi tres años de seguimiento, los datos mostraron que ibrutinib más rituximab prolonga significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) en comparación con FCR. [2]

Se presentaron asimismo los datos del estudio de fase III iLLUMINATE (PCYC-1130) en una sesión oral y se publicaron de manera simultánea en The Lancet Oncology. Los resultados mostraron que la combinación de ibrutinib más obinutuzumab mejora significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con clorambucilo más obinutuzumab en pacientes con LLC recién diagnosticada. [3] Estos datos respaldaron recientemente la presentación de una solicitud de variación tipo II a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), por la que se solicitaba la autorización para la ampliación del uso de ibrutinib en combinación con obinutuzumab en adultos con LLC no tratados previamente.

Además, los datos de ibrutinib del estudio de fase 1b/2 y su estudio de extensión (PCYC-1102, PCYC-1103), con un seguimiento de hasta siete años en pacientes con LLC recién diagnosticada y LLC en recaída/refractaria (R/R), mostraron beneficios duraderos y a largo plazo en cuanto a la supervivencia con la monoterapia; este período representa el seguimiento más prolongado de un inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton (BTK) en LLC. [4]

“ Los resultados de los estudios iLLUMINATE y del ECOG-ACRIN muestran un incremento importante de la supervivencia libre de progresión con las combinaciones basadas en ibrutinib en comparación con las pautas de quimio-inmunoterapia de uso habitual ”, afirmó la Dra. Carol Moreno, hematóloga del Hospital de la Santa Creu Sant Pau y la Universidad Autónoma de Barcelona, en España. “Estos regímenes sin quimioterapia presentan un avance en la forma en la que podríamos considerar el manejo de los pacientes, incluyendo también pacientes más jóvenes y aquellos con características de LLC de alto riesgo con potencial para abordar el equilibrio entre eficacia y toxicidad para los pacientes”.

“Los datos presentados en el Congreso Anual de la ASH aportan más pruebas convincentes del beneficio clínico que ibrutinib puede ofrecer a los pacientes en todo el espectro de tratamiento de la LLC. Los datos a largo plazo también permiten confirmar su actividad duradera para los pacientes” , señaló la Dra. Catherine Taylor, responsable del área de Hematología Terapéutica de Europa, Oriente Medio y África (EMEA) de Janssen-Cilag Limited. “Seguimos investigando todo el potencial de ibrutinib mediante un programa integral de desarrollo clínico, con el fin de mejorar los resultados clínicos y cambiar el significado de un diagnóstico de neoplasia hematológica para los pacientes” .

Janssen Biotech, Inc. y Pharmacyclics LLC, una empresa de AbbVie, han desarrollado y comercializan ibrutinib, un primer inhibidor de BTK en su clase, de forma conjunta.

Resultados del estudio de fase 3 aleatorizado del tratamiento con ibrutinib (PCI-32765) en comparación con la quimioterapia con FCR en pacientes jóvenes con LLC no tratada: Un estudio del Grupo de Investigación Oncológica del ECOG-ACRIN (E1912) ( Abstact # LBA-4 ).

Con una mediana de seguimiento de 33,4 meses, en el análisis intermedio se observaron 27 episodios de SLP y 14 muertes. La combinación de ibrutinib más rituximab mejoró significativamente la SLP en comparación con FCR (HR: 0,352; 95% de intervalo de confianza [IC]: 0,223-0,558; p< 0,0001) superando el límite predefinido para SLP. El grupo de ibrutinib más rituximab también mostró una mejora de la SG (HR: 0,262; IC del 95 %: 0,053-0,538; p=0,0003, límite predefinido para la superioridad p=0,0005)².

En un análisis de la SLP por subgrupos, la combinación de ibrutinib más rituximab prolongó la SLP con independencia de la edad, el sexo, el estado funcional, el estadío de la enfermedad o la presencia/ausencia de una anomalía citogenética, la deleción 11q23. Con el seguimiento actual, ibrutinib más rituximab también fue superior a FCR en los pacientes sin mutación del gen IGHV (HR: 0,262; IC del 95 %: 0,137-0,498; p<0,0001), pero no en los pacientes con mutación del gen IGHV (HR: 0,435; IC del 95 %: 0,140-0,1350; p=0,07)².

Se observaron efectos adversos (EA) relacionados con el tratamiento de grado 3/4 en el 58 % de los pacientes tratados con ibrutinib más rituximab y el 72 % de los pacientes tratados con FCR (p = 0,0042). FCR se asoció con mayor frecuencia a neutropenia de Grado 3 y 4 (FCR: 44 % frente a ibrutinib más rituximab: 23 %; p < 0,0001) y a complicaciones infecciosas (FCR: 17,7 % frente a ibrutinib más rituximab: 7,1 %; p<0,0001).²

Resultados del estudio de fase III iLLUMINATE ( Abstract #691 )

Con una mediana de seguimiento de 31,3 meses, la combinación de ibrutinib más obinutuzumab prolongó significativamente la SLP evaluada por el comité de revisión independiente (CRI) en comparación con clorambucilo más obinutuzumab (mediana no alcanzada frente a 19,0 meses; HR = 0,231; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 0,145-0,367; p< 0,0001), con una reducción del 77 % del riesgo de progresión o muerte.³

También se observó una SLP superior en el grupo de ibrutinib más obinutuzumab en comparación con el de clorambucilo más obinutuzumab en la población de alto riesgo, constituida por los pacientes con IGVH no mutado, de11q, del17p y/o mutación de TP53, con una reducción del 85 % del riesgo de progresión o muerte (mediana no alcanzada frente a 14,7 meses; HR = 0,154; IC del 95 %: 0.087-0,270; p<0,0001). Además, la tasa de respuesta global (TRG) evaluada por el CRI fue mayor en el grupo de ibrutinib más obinutuzumab que en el grupo de clorambucilo más obinutuzumab (88 % frente al 73 %); las tasas de respuesta completa (RC) con recuperación hematológica incompleta (RCi) también fueron mayores, con un 19 % frente al 8 %, respectivamente. La enfermedad mínima residual (EMR) fue indetectable en sangre o médula ósea (<10^-4 por citometría de flujo) en el 35 % de los pacientes tratados con ibrutinib más obinutuzumab, en comparación con el 25 % de los pacientes tratados con clorambucilo más obinutuzumab. Las tasas de SG a 30 meses fueron del 86 % en el grupo de ibrutinib más obinutuzumab y del 85 % en el grupo de clorambucilo más obinutuzumab³.

Los efectos adversos graves (EAG) más frecuentes de Grado 3 o superiores en el grupo de ibrutinib más obinutuzumab versus el grupo de clorambucilo más obinutuzumab fueron neutropenia (36% vs. 46%), trombocitopenia (19% vs. 10%), neumonía (7% vs. 4%), fibrilación auricular (5% vs. 0%), neutropenia febril (4 % vs 6%), anemia (4% vs. 8%) y reacciones a la infusión (RI; 2% vs. 8%). Ningún paciente suspendió el tratamiento con obinutuzumab por RI en el grupo de ibrutinib más obinutuzumab en comparación con el grupo de clorambucilo más obinutuzumab (6 %). Se observaron EA que obligaron a suspender la administración de ibrutinib en el 16% de los pacientes; asimismo, hubo EA que motivaron la suspensión de clorambucilo en 9% de los pacientes. EA llevaron a la interrupción de obinutuzumab en el grupo de ibrutinib más obinutuzumab (9 %) y en el grupo de clorambucilo más obinutuzumab (13 %). Tras unos tres años de seguimiento, el 70 % de los pacientes del grupo de ibrutinib más obinutuzumab continúan recibiendo ibrutinib en monoterapia.³

Resultados de hasta siete años de seguimiento en el estudio de fase Ib/II PCYC-1102 y de su extensión, PCYC-1103 ( Abstract #3133 )

Los resultados de estos estudios demostraron una eficacia duradera de ibrutinib en pacientes con LLC recién diagnosticada y LLC R/R. Estos datos a más largo plazo revelaron tasas mantenidas de SLP y SG. Las tasas estimadas de SLP a siete años fueron del 80 % en los pacientes con enfermedad recién diagnosticada y del 32 % en los pacientes con enfermedad R/R. Cabe destacar que la administración de ibrutinib en líneas de tratamiento iniciales mejoró los resultados de la SLP en los pacientes con enfermedad R/R. ⁴

La TRG fue del 89 % en todos los pacientes (RC, 15 %), con tasas similares en los pacientes con LLC recién diagnosticada (87 % [RC, 32 %]) y LLC R/R (89 % [RC, 10 %]). La mediana de la duración de la respuesta (DR) no se alcanzó (IC del 95 %: 0+-85+) en los pacientes con LLC R/R recién diagnosticada y fue de 57 meses (IC del 95 %: 0+-85+ en los pacientes con LLC R/R.⁶ La mediana de la SLP no se alcanzó (IC del 95 %: No Estimable [NE] en los pacientes con LLC recién diagnosticada y fue de 51 meses (IC del 95 %: 37-70) en los pacientes con LLC R/R. La mediana de la SG no se alcanzó en los pacientes recién diagnosticados (IC del 95 %: 80-NE) ni en los pacientes con LLC R/R (IC del 95 %: 63-NE), con tasas estimadas de SG a 7 años del 75 % y el 52 %, respectivamente. ⁴

Se notificaron EA de grado 3 o superior en el 74  % de los pacientes con LLC recién diagnosticada y el 89  % de los pacientes con LLC R/R . La hipertensión (LLC recién diagnosticada, 32 %; R/R 26%), diarrea (recién diagnosticada 16%; R/R 4%), e hiponatremia (recién diagnosticada 10%; R/R 0%) fueron algunos de los EA surgidos durante el tratamiento de grado 3 o superior más frecuentes. Hemorragia grave y fibrilación auricular de grado 3 o superior, trombocitopenia, anemia y artralgia se observaron en 11% menos de recién diagnosticados y pacientes R/R.

Además, las infecciones (LLC recién diagnosticada, 23  %; LLC R/R, 55  %) fueron más frecuentes en los pacientes con LLC R/R. ⁶ No se observaron reacciones adversas nuevas o inesperadas, y la aparición de la mayoría de las reacciones adversas de grado 3 o superior y las reacciones adversas graves disminuyó con el tiempo, con la excepción de la hipertensión.

Sobre el estudio ECOG-ACRIN E1912

En el estudio de fase 3 E1912 del ECOG-ACRIN se evaluó a pacientes con LLC de 70 años o menos no tratados previamente, que fueron aleatorizados para recibir ibrutinib (420 mg/día hasta la progresión de la enfermedad) y rituximab (50 mg/m² el día 1 del ciclo 2; 325 mg/m² el día 2 del ciclo 2; 500 mg/m² el día 1 de los ciclos 3-7) (n = 354) o seis ciclos de fludarabina (25 mg/m²) y ciclofosfamida (250 mg/m²) intravenosas los días 1-3 con rituximab (50 mg/m² el día 1 del ciclo 1; 325 mg/m² el día 2 del ciclo 1; 500 mg/m² el día 1 de los ciclos 2-6) cada 28 días (n = 175). El criterio de valoración principal fue la SLP y el criterio de valoración secundario, la SG. ²

El estudio financiado con fondos federales fue diseñado por investigadores con ECOG-ACRIN. Se realizó a través de la Red Nacional de Ensayos Clínicos del NCI. Pharmacyclics LLC proporcionó ibrutinib bajo un acuerdo de investigación y desarrollo cooperativo con NCI y un acuerdo separado con ECOG-ACRIN.

Acerca del estudio iLLUMINATE

En el estudio iLLUMINATE ( PCYC-1130 ) se evaluó a pacientes con LLC recién diagnosticada que fueron aleatorizados para recibir ibrutinib 420 mg una vez al día de forma ininterrumpida, hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de una toxicidad inaceptable, en combinación con obinutuzumab 1000 mg por vía intravenosa durante 6 ciclos (n = 113); o para recibir clorambucilo los días 1 y 15 de cada ciclo más obinutuzumab 1000 mg por vía intravenosa durante 6 ciclos (n = 116). La mediana de edad de los pacientes era de 71 años y el 65 % tenía características genómicas de alto riesgo. El criterio de valoración principal fue la SLP evaluada por un comité de revisión independiente. Los criterios de valoración secundarios fueron la SLP en una población de alto riesgo, la tasa de EMR indetectable, la TRG, la SG y la seguridad. ³

Acerca de PCYC-1102 y PCYC-1103

En estos estudios (de fase 1b/2, PCYC-1102 y su extensión, PCYC-1103 ), que contaron con un seguimiento de hasta siete años, se evaluó a pacientes con LLC recién diagnosticada y con LLC R/R (n = 132; recién diagnosticada = 31, R/R = 101), entre ellos pacientes con características de alto riesgo, que recibieron 420 u 840 mg de ibrutinib una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de una toxicidad inaceptable. En la fecha de corte de los datos, el 55 % de los pacientes con LLC recién diagnosticada y el 21 % de los pacientes con LLC R/R seguían recibiendo ibrutinib, con una mediana de seguimiento de 67 meses. ⁴

Acerca del ibrutinib

Ibrutinib es el primer inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton (BTK) de su grupo, que actúa formando un fuerte enlace covalente con la BTK para bloquear la transmisión de señales de supervivencia celular en los linfocitos B malignos. [5]  Al bloquear esta proteína BTK, ibrutinib ayuda a destruir y reducir el número de células cancerosas, con lo que retrasa la progresión del cáncer. [6]

Ibrutinib está autorizado actualmente en Europa para las siguientes indicaciones: [7]

• Leucemia linfocítica crónica (LLC): En monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con LLC no tratada previamente y en monoterapia o en combinación con bendamustina y rituximab (BR) para el tratamiento de pacientes adultos con LLC que han recibido al menos un tratamiento previo.
• Linfoma de células del manto (LCM): Pacientes adultos con LCM en recaída o refractario.
• Macroglobulinemia de Waldenström (MW): Pacientes adultos que hayan recibido al menos un tratamiento previo o como tratamiento de primera línea en pacientes en los que la inmuno-quimioterapia no se considera apropiada.

Ibrutinib está aprobado en más de 90 países y, hasta la fecha, se ha utilizado para tratar a más de 135.000 pacientes de todo el mundo en todas las indicaciones aprobadas. [8]

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia con ibrutinib son diarrea, neutropenia, hemorragia (por ejemplo, hematomas), dolor musculoesquelético, náuseas, exantema y fiebre. ⁷

Encontrará más información y una lista completa de las reacciones adversas e información sobre la posología y administración, las contraindicaciones y otras precauciones durante el tratamiento con ibrutinib en el Resumen de las características del producto .

Precauciones sobre las declaraciones de futuro

Este comunicado de prensa contiene «declaraciones de futuro», según la definición de la Private Securities Litigation Reform Act de 1995, relativas a una recomendación para ampliar la autorización de comercialización actual de ibrutinib. Se advierte al lector que no debe dar por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si los supuestos en que se basan resultaran inexactos o se materializaran riesgos o incertidumbres desconocidos, los resultados reales podrían variar considerablemente con respecto a las expectativas y previsiones de Janssen-Cilag International NV, Janssen-Cilag Limited, Janssen Biotech, Inc., de cualquiera de las demás empresas farmacéuticas de Janssen o de Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres son, entre otros: retos e incertidumbres consustanciales a la investigación y desarrollo de productos, incluidas las incertidumbres sobre el éxito clínico y la obtención de las aprobaciones reglamentarias; incertidumbre sobre el éxito comercial; dificultades y retrasos en la fabricación; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; problemas en la obtención de patentes; preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; cambios de actitud y de los modelos de gastos de los compradores de productos y servicios sanitarios; modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 31 de diciembre de 2017, incluido en las secciones mencionadas «Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro» y el «apartado 1A. Factores de riesgo» en los informes trimestrales más reciente presentado por la compañía en el formulario 10-Q, y en la documentación posterior remitida por la compañía a la Comisión de Bolsa y Valores. Pueden obtenerse copias de esta documentación en Internet www.sec.gov , www.jnj.com o previa solicitud a Johnson & Johnson. Ninguna de las empresas farmacéuticas de Janssen ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

Bibliografía

[1] What is chronic lymphocytic leukemia? American Cancer Society. Available at: