Hoy, Pierre Fabre ha anunciado los resultados del análisis intermedio del ensayo BEACON CRC, un estudio fase 3 que evalúa la combinación de encorafenib, binimetinib y cetuximab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) con la mutación de BRAFV600E,  tras una o dos líneas de tratamiento previo. Los resultados han mostrado una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia global (SG) y en la tasa de respuesta global (TRG) para encorafenib+binimetinib+cetuximab y encorafenib+cetuximab, en comparación con regímenes de cetuximab que contienen irinotecan (brazo control), y proporciona un análisis de la eficacia y seguridad de encorafenib+binimetinib+cetuximab en comparación con encorafenib+cetuximab. Estos datos se han presentado durante una sesión oral de última hora en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) de 2019 en Barcelona, España, y simultáneamente se ha publicado en el The New England Journal of Medicine (NEJM). El uso de encorafenib, binimetinib y cetuximab para el tratamiento de pacientes con CCRm con mutación BRAFV600E está en investigación y no ha sido aprobado por la Agencia de Medicamentos Europea.

Como ya se anunció previamente en el 21º Congreso Mundial de la ESMO sobre Cáncer Gastrointestinal (ESMO GI), encorafenib+binimetinib+cetuximab mostraron una mediana de SG de 9 meses para pacientes tratados con esta combinación, en comparación con los 5,4 meses del brazo control (hazard ratio (HR): 0,52; 95% intervalo de confianza (IC): 0,39-0,70; p<0,0001). La combinación de encorafenib+binimetinib+cetuximab también demostró una mejor TRG estadísticamente significa del 26% (95% IC: 18%, 35%) en comparación con el 2% (95% IC: 0%, 7%) del brazo control (p<0,0001).

“Estos resultados intermedios del ensayo BEACON presentados en ESMO y publicados en NEJM, demuestran la potencial eficacia y tolerabilidad que encorafenib y binimetinib en combinación con cetuximab podría ofrecer a los pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) con la mutación de BRAFV600E”, declaró el Dr. Josep Tabernero, MD, PhD, investigador principal del ensayo BEACON CRC y director del Instituto Oncológico Vall d’Hebron en Barcelona, España. "Esperamos revisar los resultados en detalle, ya que los pacientes con esta mutación actualmente tienen un pronóstico pobre y opciones de tratamiento limitadas".

El estudio también ha mostrado mejoras en los objetivos secundarios de eficacia. Como se ha presentado previamente, la combinación de encorafenib+cetuximab demostró una mejora estadísticamente significativa en SG (mediana 8,4 meses vs. 5,4 meses; HR: 0,60; 95% IC: 0,45-0,79; p=0,0003), en comparación con el brazo control. Los análisis adicionales mostraron una mayor tasa de respuestas a favor de encorafenib+binimetinib+cetuximab.

“Los datos del estudio intermedio del ensayo BEACON CRC son prometedores, ya que ilustran el impacto de encorafenib y binimetinib en combinación con cetuximab como potencialmente el primer régimen con terapia dirigida libre de quimioterapia para pacientes CCRm con la mutación BRAFV600E,” dijo Jean-Luc Lowinski, CEO de la División Farmacéutica de Pierre Fabre. “El CCRm BRAF mutado es un cáncer devastador, reforzando la necesidad de tratamientos efectivos. Estos datos demuestran nuestro compromiso para avanzar en el cuidado de pacientes con cáncer de mal pronóstico.”

Además, estos datos aportan detalles adicionales de los objetivos primario y secundarios, incluyendo  los datos de la tasa de respuesta según número de líneas de terapia previa, así como un análisis descriptivo de la SG comparando el brazo de encorafenib+binimetinib+cetuximab con el brazo de encorafenib+cetuximab.

El ensayo BEACON CRC no se diseñó  para comparar los dos brazos experimentales directamente, y dicha comparación se ve limitada aún más por la naturaleza intermedia del análisis. En los datos presentados en ESMO, los resultados de un análisis descriptivo de supervivencia comparando encorafenib+binimetinib+cetuximab con encorafenib+binimetinib fueron favorables al brazo con encorafenib+binimetinib+cetuximab.

Como se presentó previamente en ESMO GI, los brazos de estudio de encorafenib+binimetinib+cetuximab y de encorafenib+cetuximab no mostraron toxicidades inesperadas. Los efectos adversos de grado 3 o superior se han observado en el 58%, 50% y 61% de los pacientes en los brazos de encorafenib+binimetinib+cetuximab, encorafenib+cetuximab y el brazo Control, respectivamente. La interrupción permanente del tratamiento a causa de los efectos adversos ha sucedido en el 7%, 8% y 11% de los pacientes en los brazos de encorafenib+binimetinib+cetuximab, encorafenib+cetuximab y el brazo Control, respectivamente. Los efectos adversos grado 3 o superior más comunes vistos en pacientes tratados con encorafenib+binimetinib+cetuximab fueron diarrea (10% vs 2% en el brazo de encorafenib+cetuximab y 10% en el brazo Control), dolor abdominal (6% vs 2% en el brazo  de encorafenib+cetuximab y 5% en el brazo Control) y náuseas (5% vs <1% en el brazo de encorafenib+cetuximab y 1% en el brazo Control).

Los detalles de la presentación oral de última hora son:

Título: Encorafenib más Cetuximab Con o Sin Binimetinib para cáncer colorrectal metastásico (CCRm) con la mutación de BRAFV600E: Resultados Ampliados del estudio aleatorizado, de 3 brazos, fase 3 vs. la elección de Irinotecan o FOLFIRI más Cetuximab (BEACON CRC)

Ponente: Josep Tabernero

Abstract: LBA32

Sesión: Proffered Paper 2 – Gastrointestinal tumours, colorectal

Fecha/Hora: Lunes, 30 de septiembre, 08:00–08:45 Central European Summer Time (CEST)

Lugar: Barcelona Auditorium (Hall 2)

Sobre el Cancer Colorrectal

En todo el mundo, el cáncer colorrectal supone el tercer tipo de cáncer más frecuente en hombres y el segundo más frecuente en mujeres, con aproximadamente 1,8 millones de nuevos casos diagnosticados en 2018. Globalmente en 2018, aproximadamente 881.000 muertes se atribuyeron al cáncer colorrectal.1 Cada año, más de 450.000 personas en Europa son diagnosticadas de cáncer colorrectal y aproximadamente 230.000 morirán de esta enfermedad.2 Las mutaciones de BRAF se estima que pueden aparecer en el 8-15% de los pacientes con CCRm e implica un mal pronóstico.3-12 La mutación V600E es la mutación de BRAF más frecuente, estos pacientes con CCRm con la mutación BRAFV600E tienen un riesgo de mortalidad superior al doble del que tienen aquellos pacientes con un CCRm con BRAF no mutado.2,13,14

Sobre el BEACON CRC

El estudio BEACON CRC es un estudio aleatorizado, abierto e internacional que evalúa la eficacia y seguridad de encorafenib, binimetinib y cetuximab en pacientes con CCRm con la mutación BRAFV600E que han progresado a una o dos líneas de tratamiento previas. El BEACON CRC es el primer y único estudio fase III diseñado para testar una combinación de tratamiento dirigida a BRAF y MEK en CCRm con la mutación BRAFV600E. Treinta pacientes fueron tratados en un grupo inicial de seguridad y recibieron la triple combinación (encorafenib 300 mg diarios, binimetinib 45 mg dos veces al día y cetuximab según indicación). De los 30 pacientes, 29 tenían la mutación de BRAFV600. La inestabilidad de microsatélites elevada (MSI-H, por sus siglas en inglés), resultado de un defecto de reparación de desajustes en el ADN, se detectó en solamente uno de los pacientes. Como previamente ya se había anunciado, la combinación encorafenib+binimetinib+cetuximab demostró un buen perfil de tolerabilidad, que apoyó el inicio de la parte aleatorizada del estudio. La parte aleatorizada del estudio BEACON CRC se diseñó para evaluar la eficacia de encorafenib en combinación con cetuximab con o sin binimetinib en comparación con cetuximab y un tratamiento basado en irinotecán. 665 pacientes fueron aleatorizados 1:1:1 para recibir la combinación encorafenib+binimetinib+cetuximab, la doble combinación (encorafenib y cetuximab) o el tratamiento del brazo Control (un tratamiento basado en irinotecán y cetuximab). El estudio ha sido enmendado para incluir un análisis intermedio de los objetivos, incluyendo la TRG. El objetivo principal de la supervivencia global es una comparación de la combinación encorafenib+binimetinib+cetuximab con el brazo control. Los objetivos secundarios se dirigen a evaluar la eficacia de la doble combinación en comparación con el brazo control y de la combinación de encorafenib+binimetinib+cetuximab en comparación con el brazo de encorafenib+cetuximab. Otros objetivos secundarios incluyen la SLP, la duración de la respuesta, la seguridad y la tolerabilidad. También evaluaron datos de calidad de vida relacionados con la salud. El estudio se está realizando en más de 200 centros de investigación en Norte América, Sud América, Europa y la región de Asia-Pacífico. El estudio BEACON CRC se está realizando con el soporte de Pierre Fabre, Ono Pharmaceutical Co. Ltd., y Merck KGaA, Darmstadt, Alemania (este apoyo es para los centros de fuera de Norte América).

Sobre encorafenib y binimetinib

Encorafenib es una molécula pequeña oral que inhibe la quinasa BRAF y binimetinib es una molécula pequeña oral que inhibe MEK, ambas se ligan a enzimas clave de la vía de señalización de las MAP quinasas (MAPK, por sus siglas en inglés) (RAS-RAF-MEK-ERK). La activación inapropiada de las proteínas de la vía ha demostrado que puede aparecer en muchos tumores, incluyendo el melanoma, el cáncer colorrectal y el cáncer de pulmón no célula pequeña entre otros. La combinación de encorafenib y binimetinib actualmente está únicamente aprobada para su uso en melanoma metastásico con una mutación BRAFV600. El uso de encorafenib, binimetinib y cetuximab para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) con la mutación de BRAFV600E está en investigación y no ha sido aprobado por la Comisión Europea.

El 20 de septiembre de 2018, la CE concedió la autorización de comercialización para la combinación de BRAFTOVI® (encorafenib) y MEKTOVI® (binimetinib) para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con la mutación BRAFV600, detectada por un test validado.18,19 La decisión de la CE es aplicable a todos los estados miembros de la Unión Europea más Islandia, Liechtenstein y Noruega. Encorafenib y binimetinib también ha recibido la aprobación regulatoria en Estados Unidos (EE.UU.), Australia y Japón. El 27 de junio de 2018, Pierre Fabre y Array BioPharma, quién tiene los derechos en exclusiva de estos fármacos en EE. UU., anunciaron que la combinación de encorafenib y binimetinib había sido aprobada por la FDA para el tratamiento del melanoma no resecable o metastásico con la mutación BRAFV600E o BRAFV600K, detectado por un test aprobado por la FDA.20,21 Encorafenib no está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma con BRAF nativo (no mutado). En Japón, la combinación está aprobada para el melanoma no resecable con la mutación BRAF. Encorafenib y binimetinib han recibido la aprobación regulatoria en Australia y la Agencia del Medicamento Suiza (Swissmedic) actualmente está revisando las solicitudes de Autorización de Comercialización de BRAFTOVI y MEKTOVI enviada por Pierre Fabre.

Pfizer tiene derechos exclusivos sobre BRAFTOVI® and MEKTOVI® en EE.UU. y Canadá. Pfizer ha garantizado a Ono Pharmaceutical Co. Ltd.los derechos exclusivos de comercialización de ambos productos en Japón y Corea del Sur, Medison tiene los derechos exclusivos de comercialización de ambos productos en Israel y Pierre Fabre tiene los derechos exclusivos de comercialización de ambos productos en el resto de países, incluyendo Europa, América Latina y Asia (exluyendo Japón y Corea del Sur).

Referencias:

[1] The Global Cancer Observatory, 2018. International Agency for Research on Cancer, World Health Organization. Available at: ver artículo. Accessed September 2019.

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[19] European Medicines Agency. MEKTOVI® (binimetinib) Summary of Product Characteristics. Available at: ver artículo. Accessed September 2019.

[20] Array BioPharma. BRAFTOVI® (encorafenib) US Prescribing Information 2018. Available at: ver artículo. Accessed September 2019.

[21] Array BioPharma. MEKTOVI® (binimetinib) US Prescribing Information 2019. Available at: ver artículo. Accessed September 2019.

Fuentes: BERBĒS