Diltiazem afecta la eliminación

Apixabán y Rivaroxabán son anticoagulantes orales directos (DOAK) que inhiben el factor Xa y se usan con frecuencia para prevenir un accidente cerebrovascular isquémico en pacientes con fibrilación auricular. Su eliminación está fuertemente influenciada por las enzimas hepáticas citocromo P450-3A4 (CYP3A4) y P-glicoproteína (P-gp). Tanto el betabloqueante metoprolol como el antagonista del calcio diltiazem se pueden usar para controlar la frecuencia ventricular en la fibrilación auricular. Diltiazem inhibe fuertemente el CYP3A4 y posiblemente también el P-gp, aunque en menor medida. Por lo tanto, diltiazem también afecta la eliminación de apixabán y rivaroxabán. De hecho, se ha observado un aumento significativo en la concentración plasmática de este DOAK bajo la combinación de diltiazem y apixabán.

Dado que hay una estrecha relación entre los niveles plasmáticos y la actividad anticoagulante de los DOAK, existe la sospecha de que la combinación de diltiazem con apixabán y potencialmente también con rivaroxabán podría aumentar el riesgo de complicaciones hemorrágicas.

Efectos en escenarios del mundo real

Hasta ahora, no se ha investigado el impacto de estas interacciones en escenarios del mundo real. Un equipo estadounidense liderado por el profesor Dr. Wayne Ray, titular de la cátedra de política de salud en la Universidad Vanderbilt School of Medicine en Nashville, Tennessee, realizó un estudio retrospectivo de cohorte para evaluar el riesgo de hemorragias graves al combinar apixabán o rivaroxabán con diltiazem en comparación con la combinación con metoprolol.

Conjunto de datos de más de 200.000 pacientes

El estudio incluyó los datos de 204.155 pacientes con fibrilación auricular asegurados por Medicare. Los participantes fueron tratados con apixabán o rivaroxabán. Además, 53.275 pacientes recibieron diltiazem y 150.880 metoprolol para la terapia con DOAC. El seguimiento medio fue de 120 días.

Como punto final primario se definió un compuesto de hospitalización por hemorragias y muertes relacionadas con hemorragias. Los puntos finales secundarios fueron los componentes individuales del punto final compuesto, accidente cerebrovascular isquémico, embolia sistémica, eventos isquémicos o hemorrágicos graves y muertes no relacionadas con hemorragias.

Riesgo aumentado para el punto final primario

Los pacientes con diltiazem tenían un riesgo aumentado del 21% para el punto final primario en comparación con aquellos con metoprolol. El riesgo de hospitalización relacionada con hemorragias fue un 22% mayor y el de muertes relacionadas con hemorragias un 19% mayor. El riesgo de punto final compuesto fue mayor con una dosis de diltiazem de 120 mg al día (29% en comparación con metoprolol) que con dosis más bajas del bloqueador de los canales de calcio (13% en comparación con metoprolol).

En la comparación directa, las dosis más altas de diltiazem estuvieron asociadas con un riesgo aumentado del 14% para el punto final primario en comparación con las dosis más bajas. Las dosis más altas también estuvieron asociadas con un mayor riesgo de eventos isquémicos y hemorrágicos graves.

Evaluación de los beneficios específicos de diltiazem en comparación con sus riesgos

La combinación de apixaban y rivaroxaban con diltiazem se asoció en el estudio con un mayor riesgo de sangrado que la combinación con metoprolol. Sin embargo, diltiazem tiene algunas ventajas sobre los betabloqueantes. Puede lograr un mejor control de la frecuencia y reducción de los síntomas de arritmia. Además, no hay contraindicaciones relativas para el uso de diltiazem en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y broncoespasmos. Al usar diltiazem en combinación con anticoagulantes orales directos, se debe elegir la dosis más baja posible para reducir el riesgo de sangrado.

Fuente:

1. Frost et al. (2015): Efecto de ketoconazol y diltiazem en la farmacocinética de apixaban, un inhibidor oral directo del factor Xa. British Journal of Clinical Pharmacology 79:838-846. DOI:10.1111/bcp.12541
2. Ray et al. (2024): Sangrado grave en pacientes con fibrilación auricular que usan diltiazem con apixaban o rivaroxaban. JAMA. 2024;331(18):1565–1575. DOI:10.1001/jama.2024.3867