Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson ha anunciado los resultados de un estudio fase 1 en curso, de primera administración en humanos y de escalada de dosis (NCT03145181) de teclistamab (JNJ‑64007957) para el tratamiento del mieloma múltiple (MM) en recaída o refractario. En pacientes que habían recibido múltiples tratamientos previos, la tasa de respuesta global (TRG) con teclistamab fue del 73 % (16/22) a la dosis recomendada para la fase 2 (RP2D) para la vía SC.1 Estos resultados de la formulación SC respaldan la dosis recomendada para el ensayo pivotal fase 2 de registro que ha comenzado. Además, resultados actualizados de la formulación intravenosa (IV) muestran la durabilidad de las respuestas.

“Los datos de la formulación subcutánea refuerzan los resultados prometedores del régimen intravenoso presentados anteriormente este año”, ha señalado el doctor Alfred Garfall*, profesor adjunto de Medicina en la facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvani, quien presentará la comunicación. “El perfil de eficacia preliminar, incluyendo la durabilidad de las respuestas combinada con el perfil de seguridad inicial en esta población que ha recibido múltiples tratamientos previos, es alentadora y respalda los estudios adicionales de teclistamab en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario que necesitan opciones adicionales de tratamiento”.

El estudio se llevó a cabo en dos partes: escalada de dosis (parte 1) y expansión de la dosis (parte 2). Se incluyó a pacientes con MM que habían recaído o eran refractarios a los tratamientos establecidos y que habían sido tratados anteriormente con un inhibidor del proteosoma (IP) y un fármaco inmunomodulador (IMiD).1 Los pacientes habían recibido una mediana de seis líneas previas de tratamiento (rango, 2‑14); el 96 % había sido expuesto a tres grupos farmacológicos, el 91 % era refractario a la última línea de tratamiento y el 39 % era pentarrefractario (a dos o más fármacos inmunomoduladores, dos o más IP y un tratamiento anti-CD38)1. El pronóstico para los pacientes con MM refractario no es favorable, dado que sus opciones de tratamiento son limitadas.1

Se determinó que la RP2D fue de 1500 µg/kg por vía SC, y no se ha identificado la máxima dosis tolerada. El 55 % de los pacientes alcanzó una muy buena respuesta parcial o mejor (12/22), y el 23 % de los pacientes (5/22) alcanzó una respuesta completa (RC) o mejor con la RP2D por vía subcutánea. Después de una mediana de 3,9 meses de seguimiento (rango de 1,7–7,4 meses), el 94 % (15/16) de los respondedores tratados con la RP2D seguía con vida y sin progresión.1 Las respuestas a la RP2D parecieron duraderas y se profundizaron con el tiempo.1

De los 11 pacientes que alcanzaron RC y fueron evaluables para el análisis de enfermedad mínima residual (EMR) entre todas las dosis IV y SC, ocho pacientes lograron RC con EMR negativa a un umbral de 10-6 y uno a un umbral de 10-5. Se confirmó la EMR negativa mantenida para los cinco pacientes evaluables de las cohortes de administración por vía IV y SC.1

A la RP2D por vía SC, el 64 % de los pacientes sufrió episodios de síndrome de liberación de citoquinas (SLC), que fueron en todos los casos de grado 1 o 2 y generalmente limitados a la escalada de dosis, o un aumento gradual de la dosis, y a las primeras dosis completas.1 Ningún paciente suspendió el tratamiento debido al SLC. De los 33 pacientes tratados en el RP2D, solo se observó un episodio de neurotoxicidad que fue de Grado 1 y reversible.1 La elección de la RP2D de 1500ug/kg por vía SC está respaldada por un perfil de seguridad, de eficacia, y una farmacocinética y farmacodinamia prometedoras. La formulación SC podría brindar la oportunidad de una posología menos frecuente a los pacientes que la formulación IV, aunque esto no se ha analizado en el presente estudio.1

Los acontecimientos adversos (AA) más frecuentes (todos los grados ≥20 %) para la RP2D en la cohorte de administración por vía SC fueron SLC (64 %); neutropenia (52 %); anemia (39 %); trombocitopenia (33 %); leucopenia (33 %) y fatiga (24 %). En pacientes que sufrieron AA de grado 3 o superior (≥20 %), los más frecuentes a la RP2D por vía SC fueron neutropenia (33 %) y anemia (21 %).1 Se notificó un AA (neumonía) de grado 5 relacionado con el tratamiento a la dosis de 80 µg/kg por vía IV, pero ninguno a la RP2D. 1

“Estamos comprometidos con explorar opciones de tratamiento que utilizan abordajes prometedores en el mieloma múltiple, como los anticuerpos biespecíficos como teclistamab, que pueden aumentar las respuestas al tratamiento al dirigirse al antígeno”, ha declarado el doctor Yusri Elsayed, vicepresidente y director mundial de Neoplasias Hematológicas de Janssen Research & Development, LLC. “Nuestra investigación en mieloma múltiple es amplia, explorando diversas dianas mediante distintos abordajes. Seguimos identificando nuevas opciones de tratamiento, particularmente para pacientes que han recaído o se han hecho refractarios a los tratamientos actuales”.

“Estos resultados iniciales muestran a los anticuerpos biespecíficos como una opción prometedora para las personas que tienen mieloma múltiple, y podrían, en el futuro, ofrecer a los profesionales sanitarios otra herramienta en su arsenal para tratar esta enfermedad devastadora”, ha señalado la doctora Catherine Taylor, vicepresidenta de Estrategia en el Área Terapéutica de Asuntos Médicos para Europa, Oriente Medio y África (EMEA) de Janssen-Cilag Ltd. Oriente Medio. “Su desarrollo se fundamenta en nuestra rica experiencia en mieloma múltiple, donde hemos buscado continuamente investigar nuevas estrategias de tratamiento que tengan el potencial de abordar las necesidades que aún quedan por cubrir”.

Los datos farmacocinéticos y ex vivo adicionales para teclistamab se destacaron en un póster el lunes 7 de diciembre de 4:00 pm a 12:30 am CET (Resumen # 3194)2. Este estudio evaluó la capacidad de teclistamab para inducir citotoxicidad y activación de células T.2

* Alfred Garfall es el investigador principal del estudio NCT03145181 y no fue compensado por ningún trabajo en los medios.

Acerca de teclistamab

Teclistamab es un anticuerpo biespecífico experimental frente al antígeno de maduración de células B (BCMA) y CD3. BCMA se expresa a niveles altos en las células de mieloma múltiple.3,4,5,6,7 Teclistamab redirige a las células T positivas para CD3 hacia las células de mieloma múltiple que expresan BCMA, para inducir la citotoxicidad de las células diana.5,6 Resultados de los estudios preclínicos muestran que teclistamab destruye líneas celulares de mieloma y células de mieloma derivadas de médula ósea de pacientes que han recibido múltiples tratamientos previos.6

Actualmente se está evaluando a teclistamab en un estudio clínico fase 2 para el tratamiento del mieloma múltiple en recaída o refractario (NCT04557098)  y también se está analizando en estudios en combinación (NCT04586426, NCT04108195). La producción y desarrollo del anticuerpo es consecuencia del acuerdo de licencia entre Janssen Biotech, Inc. y Genmab para el uso de su plataforma tecnológica DuoBody®.** En octubre y noviembre de 2020, la Comisión Europea y la FDA (por sus siglas en inglés, U.S. Food&Drug Administration), respectivamente, concedieron la designación de fármaco huérfano a teclistamab para el tratamiento del mieloma múltiple.8,9

**DuoBody es una marca registrada de Genmab A/S.

Acerca del mieloma múltiple

El mieloma múltiple (MM) es un cáncer incurable de la sangre que comienza en la médula ósea y se caracteriza por una proliferación excesiva de células plasmáticas.10 En Europa en 2018, se diagnosticó de MM a más de 48.200 personas, y más de 30.800 pacientes murieron.11 En torno al 50 % de los pacientes recién diagnosticados no alcanza la supervivencia a cinco años,12,13 y casi el 29 % de los pacientes con mieloma múltiple morirá en el plazo de un año desde el diagnóstico.14

Aunque el tratamiento puede conseguir la remisión, desafortunadamente, los pacientes recaerán con suma probabilidad, puesto que no existe cura actualmente.15 El mieloma en recaída y refractario se define como una enfermedad que no responde mientras está en tratamiento de rescate, o que progresa dentro de los 60 días siguientes al último tratamiento en pacientes que alcanzaron una respuesta mínima (RM) o mejor en algún momento anterior a la progresión de su enfermedad.16 Aunque algunos pacientes con MM no tienen síntomas en absoluto, otros son diagnosticados debido a los síntomas que pueden incluir problemas de huesos, recuentos bajos de células sanguíneas, elevación de calcio, problemas de riñón o infecciones.17 Los pacientes que recaen después de recibir los tratamientos de referencia, incluidos inhibidores del proteasoma y fármacos inmunomoduladores, tienen peor pronóstico y precisan tratamientos nuevos para el control continuado de la enfermedad.18

Precauciones en relación con las declaraciones de futuro

Este comunicado de prensa contiene «declaraciones de futuro» según la definición de la Private Securities Litigation Reform Act de 1995, relativas al desarrollo del producto y los potenciales beneficios e impacto del tratamiento con teclistamab. Se advierte al lector que no debe dar por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o si se materializaran riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar sustancialmente con respecto a las expectativas y proyecciones de Janssen NV o de cualquiera de las empresas que forman parte del grupo farmacéutico Janssen y/o Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres son, entre otros: retos e incertidumbres consustanciales a la investigación y desarrollo de productos, incluidas las incertidumbres sobre el éxito clínico y la obtención de las aprobaciones reglamentarias; incertidumbre sobre el éxito comercial; dificultades y retrasos en la fabricación; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; problemas en la obtención de patentes; preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; cambios de actitud y de los modelos de gastos de los compradores de productos y servicios sanitarios; modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 29 de diciembre de 2019, incluido en las secciones mencionadas «Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro» y el «apartado 1A. Factores de riesgo» y en el informe trimestral más reciente presentado por la compañía en el formulario 10-Q, y en la documentación posterior remitida por la compañía a la Comisión de Bolsa y Valores. Pueden obtenerse copias de esta documentación en Internet en www.sec.gov, www.jnj.com o previa solicitud a Johnson & Johnson. Ni el grupo farmacéutico Janssen de Johnson & Johnson ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

Referencias:

[1] Garfall, AL et al. Updated Phase 1 Results of Teclistamab, a B-cell Maturation Antigen (BCMA) × CD3 Bispecific Antibody, in Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma (RRMM). 2020 American Society of Hematology Annual Meeting. December 2020.

2 Girgis, S et al. Translational Approach of Using Ex Vivo Cytotoxicity and Early Clinical Data to Predict Teclistamab Efficacious Therapeutic Range in Multiple Myeloma Patients. 2020 American Society of Hematology Annual Meeting. December 2020.

3 Labrijn AF, Meesters JI, de Goeij BECG, et al. Efficient Generation of Stable Bispecific IgG1 by Controlled Fab-arm Exchange. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110(13):5145-5150.

4 Frerichs KA, Broekmans MEC, Marin Soto JA, et al. Preclinical Activity of JNJ-7957, a Novel BCMAxCD3 Bispecific Antibody for the Treatment of Lumtiple Myeloma, is Potentiated by Daratumumab. Clin Cancer Res. 2020; doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2299.

5 Cancer Research Institute. Adoptive Cell Therapy: TIL, TCR, CAR T, AND NK CELL THERAPIES. Available at: https://www.cancerresearch.org/immunotherapy/treatment-types/adoptive-cell-therapy Last accessed: December 2020.

6 Cho SF, Anderson KC and Tai YT. Targeting B cell maturation antigen (BCMA) in Multiple Myeloma; Potential Uses of BCMA-Based Immunotherapy. Frontiers in Immunology. 2018; 9: 1821.

7 Benonisson H, Altintas I, Sluijter M et al. CD3-Bispecific Antibody Therapy Turns Solid Tumors into Inflammatory Sites but Does Not Install Protective Memory. Molecular Cancer Therapeutics. 2019 (18) (2) 312-322.

8 European Medicines Agency. September 2020 Committee for Orphan Medicinal Products (COMP)

meeting report on the review of applications for orphan

designation. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/committee-report/comp-meeting-report-review-applications-orphan-designation-september-2020_en.pdf Last accessed: December 2020.

9 U.S. Food and Drug Administration. Search Orphan Drug Designations and Approvals – Teclistamab. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/detailedIndex.cfm?cfgridkey=782920 Last accessed: December 2020.

10 American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: introduction. Available at: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/introduction Last accessed: December 2020. 

11 GLOBOCAN 2018. Cancer Today Population Factsheets: Europe Region. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-europe-fact-sheets.pdf Last accessed: December 2020.

12 American Society of Clinical Oncology. Multiple Myeloma: Statistics. Available at: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/statistics Last accessed: December 2020.

13 Cancer Research UK. Myeloma statistics. Available at: https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/myeloma Last accessed: December 2020.

14 Costa LJ, Gonsalves WI and Kumar SK. Early mortality in multiple myeloma. Leukemia. 2015;29:16168.

15 Abdi J, Chen G, Chang H, et al. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings and new concepts on molecular mechanisms. Oncotarget. 2013;4:2186–207.

16 Rajkumar SV, Harousseau JL, Durie B, et al. Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1. Blood, The Journal of the American Society of Hematology. 2011 May 5;117(18):4691-5.

17 American Cancer Society. Multiple myeloma: early detection, diagnosis and staging. Available at: https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf. Last accessed: December 2020

18 Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26:149-57.

Fuente: Cícero Comunicación