Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson ha anunciado los datos de seguimiento del estudio fase 1 MonumenTAL-1, el primer estudio en humanos de escalada de dosis del producto en investigación talquetamab, que sería el primer anticuerpo biespecífico redireccionador de células T, listo para su uso, en desarrollo clínico dirigido a GPRC5D, una diana nueva del mieloma múltiple, y al CD3 de las células T (NCT03399799).^1,2,3 Con una mediana de seguimiento de  6,3 meses (rango de 1,4 a 12,0) para los respondedores, los resultados actualizados en 30 pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario tratados con talquetamab mediante administración subcutánea (SC) a la dosis recomendada para la fase 2 (RP2D), mostraron una tasa de respuesta global (TRG) del 70%, alcanzando una respuesta parcial muy buena (RPMB) o mejor un 60% de los pacientes que habían recibido una mediana de seis líneas previas de tratamiento. La mediana del tiempo hasta la primera respuesta confirmada fue de un mes (rango de 0,2 a 3,8 meses).⁴ Estos datos se presentarán durante el Congreso anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) en una presentación oral el martes 8 de junio (Abstract n.º 8008).⁴

“La mayoría de los pacientes diagnosticados de mieloma múltiple sufrirán una recaída durante el transcurso de su enfermedad. Los pacientes de este estudio habían progresado, habían recaído, o eran resistentes a numerosos tratamientos para el mieloma múltiple. Existe una gran necesidad de nuevos tratamientos para el mieloma múltiple”, señaló el Dr. Jesús G. Berdeja, Director de Investigación del Mieloma en el Sarah Cannon Research Institute, Tennessee Oncology, e investigador principal del estudio*. “Estamos muy alentados por estos datos, ya que solo después de seis meses tras haber anunciado los primeros resultados de talquetamab con esta dosis, ya tenemos datos de seguimiento que sugieren que el tiempo hasta la respuesta inicial es rápido (de 0,2 a 3,8 meses) y que las respuestas de varios pacientes se profundizan con el tratamiento, lo que respalda seguir explorando  GPRC5D y CD3 como dianas terapéuticas en pacientes con mieloma múltiple”.⁴

El estudio fase 1 MonumenTAL-1 consta de dos partes: escalada de dosis (parte 1) y expansión de la dosis (parte 2). A 18 de abril de 2021, 184 pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario habían recibido talquetamab. Los resultados del estudio establecieron la RP2D como 405 μg/kg semanales administrados por vía SC, con dosis de escalada de 10,0 y 60,0 μg/kg durante la primera semana de tratamiento. La mediana de  edad de los pacientes tratados con la RP2D (n=30) era de 61,5 años (rango de 46 a 80 años) y habían recibido una mediana de seis líneas de tratamiento previas (intervalo de 2,0 a 14,0.⁴ Un 87% (n=26) eran refractarios a la última línea de tratamiento; el 77% (n=23) eran refractarios a tres grupos farmacológicos (inhibidor del proteosoma [IP], fármaco inmunomodulador [IMiD], anticuerpo anti-CD38); el 20% (n=6) eran refractarios a cinco grupos farmacológicos (2 IP, 2 IMiD, anticuerpo anti-CD38) y el 27% (n=8) habían recibido previamente un tratamiento dirigido al antígeno de maduración de células B (BCMA).⁴

Se observó respuesta en el 70% de los pacientes, incluyendo un 65% (15/23) de pacientes resistentes a tres grupos farmacológicos y 83% (5/6) de pacientes refractarios a cinco grupos farmacológicos. Con una mediana del seguimiento de 6,3 meses (rango de 1,4 a 12,2 meses), no se alcanzó la mediana de la duración de la respuesta y el 81% (17/21) de los respondedores continuaron el tratamiento, lo que sugiere que las respuestas eran duraderas y se profundizan a lo largo del tiempo para un número significativo de respondedores a la RP2D. ⁴ A la RP2D, los datos farmacodinámicos demostraron una activación de células T continua y la exposición se mantuvo al  nivel diana EC₉₀ máximo de acuerdo con un ensayo de toxicidad ex vivo.⁴

Los acontecimientos adversos (AA) más frecuentes con la RP2D fueron síndrome de liberación de citoquinas (73%; 2% de grado 3), neutropenia (67%; 60% de grado 3/4), anemia (57%; 27% de grado 3/4) y disgeusia (60%; todos grado 1/2). Se notificaron infecciones en el 37% de los pacientes (3% de grado 3/4), se produjo neurotoxicidad en el 7% de los pacientes (todos de grado 1/2) y se produjeron AA cutáneos en el 77% de los pacientes (27% con trastornos ungueales). No se produjeron toxicidades limitantes de la dosis con la RP2D en la parte 1. ⁴

“Estos nuevos datos actualizados del perfil de eficacia y seguridad sugieren que talquetamab es un candidato terapéutico prometedor para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que han recaído tras múltiples tratamientos o que son refractarios a otros tratamientos”, indicó el Dr. Sen Zhuang, Vicepresidente de Investigación Clínica en Oncología en Janssen Research & Development, LLC. “Como el actualmente único anticuerpo biespecífico en investigación dirigido contra el novedoso GPRC5D, estamos comprometidos con explorar exhaustivamente talquetamab, incluyendo las nuevas estrategias de administración subcutánea en el mieloma múltiple”.

“El desarrollo de opciones de tratamiento biespecíficas con una eficacia favorable es un paso importante para abordar las necesidades no cubiertas de pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario”, señaló Edmond Chan, responsable del Área terapéutica de Hematología de EMEA de Janssen-Cilag Limited. “Los resultados del estudio no solo son alentadores, sino que también reflejan nuestro compromiso con explorar estrategias tratamiento innovadoras”.

Se expondrán datos adicionales sobre talquetamab en un póster en ASCO el viernes 4 de junio (Abstract N.º 8047).³ El estudio evaluó el antígeno de maduración de células B soluble (sBCMA) en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario tratados con talquetamab o con el anticuerpo biespecífico en investigación teclistamab (BCMAxCD3) y mostró que ambos tratamientos biespecíficos inducían cambios en los niveles de sBCMA que se correlacionaban con la actividad clínica.³

Acerca de talquetamab

Talquetamab es el primer anticuerpo biespecífico experimental, sería el primero en su clase, dirigido a GPRC5D, una nueva diana del mieloma múltiple, y CD3, el receptor de células T.⁵ CD3 está implicado en la activación de células T y GPRC5D tiene niveles de expresión muy elevados en las células de mieloma múltiple.^4,6,7 Los resultados de los estudios preclínicos en modelos de ratón demuestran que talquetamab induce la destrucción mediada por células T de las células de mieloma múltiple que expresan GPRC5D a través del reclutamiento y activación de células T CD3 positivas,  e inhibe la formación y crecimiento tumoral.⁵

Talquetamab se está evaluando actualmente en un estudio clínico fase 1/2 para el tratamiento del mieloma múltiple en recaída o refractario (NCT03399799) y también se está explorando en estudios de combinación (NCT04586426).^8,9

Acerca del mieloma múltiple

El mieloma múltiple (MM) es un cáncer incurable de la sangre que comienza en la médula ósea y se caracteriza por una proliferación excesiva de células plasmáticas.¹⁰ En Europa en 2020, se diagnosticó de MM a 50.918 personas, y más de 32.400 pacientes murieron.¹¹ En torno al 50% de los pacientes recién diagnosticados no alcanza la supervivencia a cinco años,¹² y aproximadamente el 10% de los pacientes con mieloma múltiple morirá en el plazo de un año desde el diagnóstico.¹³

Aunque el tratamiento puede conseguir la remisión de la enfermedad, desafortunadamente los pacientes recaerán con suma probabilidad, puesto que actualmente no existe cura.¹⁴ El MM se considera refractario cuando la enfermedad progresa en un plazo de 60 días desde el último tratamiento recibido por el paciente.¹⁵ Se considera que existe una recaída del cáncer cuando la enfermedad ha reaparecido después de un período de remisión inicial, parcial o completa.¹⁶ Aunque algunos pacientes con MM no tienen síntomas en absoluto, otros son diagnosticados por los síntomas que presentan, que pueden incluir problemas de huesos, recuentos bajos de células sanguíneas, elevación del calcio, problemas de riñón o infecciones.¹⁷ Los pacientes que recaen después del tratamiento con las terapias actualmente disponibles, incluidos los inhibidores del proteosoma y los medicamentos inmunomoduladores, tienen peor pronóstico y precisan tratamientos nuevos para el control continuado de la enfermedad.¹⁸

Acerca de Janssen

En Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson trabajamos para crear un mundo sin enfermedades. Transformar vidas encontrando formas nuevas y mejores de prevenir, interceptar, tratar y curar enfermedades es lo que nos sirve de inspiración. Contamos con los mejores expertos y buscamos los hallazgos científicos más prometedores. Somos Janssen. Colaboramos con el mundo para proteger la salud de todos los que vivimos en él. Para más información, entra en www.janssen.com/emea. Síganos en www.twitter.com/janssenESP para conocer nuestras últimas noticias. Janssen Pharmaceutica NV, Janssen Reseach & Development, LLC y Janssen-Cilag Limited forman parte del grupo farmacéutico Janssen de Johnson & Johnson.

* El Dr. Berdeja trabaja como consultor para Janssen, no ha sido pagado por ningún trabajo mediático.

Precauciones en relación con las declaraciones de futuro

Esta nota de prensa contiene "declaraciones de futuro" según se define en la Private Securities Litigation Reform Act de 1995 relativas a talquetamab. Se advierte al lector de que no debe dar por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o si se materializaran riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar sustancialmente con respecto a las expectativas y las previsiones de las empresas que forman parte de Janssen Pharmaceutica NV, cualquier compañía del grupo empresarial Janssen Pharmaceutical Companies, y/o de Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres son, entre otros: incertidumbres sobre la obtención de las aprobaciones reglamentarias; incertidumbre sobre el éxito comercial; problemas en la obtención de patentes; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; dificultades y retrasos en la fabricación; preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; cambios de actitud y de los modelos de gastos de los compradores de productos y servicios sanitarios; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 3 de enero de 2021, incluido en las secciones mencionadas “Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro” y el “apartado 1A. Factores de riesgo” y en el informe trimestral de la empresa más reciente en el formulario 10-K y la documentación adicional remitida a la Comisión de Bolsa y Valores. Puede consultar copias de esta documentación en Internet en www.sec.gov, www.jnj.com o solicitarlas a Johnson & Johnson. Ni el grupo farmacéutico Janssen de Johnson & Johnson ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

Referencias:

[1] Smith EL, Harrington K, Staehr M, et al. GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells. Sci Transl Med. 2019;11(485):eaau7746. doi:1126/scitranslmed.aau7746

[2] Pillarisetti K, Edavettal S, Mendonça M, et al. A T-cell-redirecting bispecific G-protein-coupled receptor class 5 member D x CD3 antibody to treat multiple myeloma. Blood. 2020;135(15):1232-1243. doi:10.1182/blood.2019003342

[3] Girgis et al. Teclistamab and Talquetamab modulate levels of soluble B-cell maturation antigen in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma. 2021 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting. June 2021

[4] Berdeja et al. Updated results of a phase 1, first-in-human study of talquetamab, a G protein-coupled receptor family C group 5 member D (GPRC5D) × CD3 bispecificantibody, in relapsed/refractory multiple myeloma (MM). 2021 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting. June 2021

[5] Chari A et al. A Phase 1, First-in-Human Study of Talquetamab, a G Protein-Coupled Receptor Family C Group 5 Member D (GPRC5D) x CD3 Bispecific Antibody, in Patients with Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma (RRMM).: https://ashpublications.org/blood/article/136/Supplement%201/40/470139/A-Phase-1-First-in-Human-Study-of-Talquetamab-a-G. Last accessed: May 2021.

[6] Labrijn AF, Meesters JI, de Goeij BE, et al. Efficient generation of stable bispecific IgG1 by controlled Fab-arm exchange. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(13):5145-5150. doi:10.1073/pnas.1220145110

[7] Cohen Y. The Mechanism of Action of Novel Antimyeloma Agents and Newer Therapeutic Strategies. Steve Holt Multiple Myeloma: Risk Factors, Diagnosis and Treatment. Nova Publishers Ltd: USA. 2014.

[8] ClinicalTrials.gov. Dose Escalation Study of Talquetamab in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03399799. Last accessed: May 2021.

[9] ClinicalTrials.gov. A Study of the Combination of Talquetamab and Teclistamab in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04586426. Last accessed: May 2021.

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[12] Cancer.Net. Multiple Myeloma: Statistics. Available at: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/statistics. Last accessed: May 2021.

[13] Jung SH et al., Risk factors associated with early mortality in patients with multiple myeloma who were treated upfront with a novel agents containing regimen. BMC Cancer. 2016;16:613.

[14] Abdi J, Chen G, Chang H, et al. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings and new concepts on molecular mechanisms. Oncotarget. 2013;4:2186–2207.

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[16] National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: relapsed. Available at: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?CdrID=45866. Last accessed: May 2021.

[17] American Cancer Society. Multiple myeloma: early detection, diagnosis and staging. Available at: https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf. Last accessed: May 2021.

[18] Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al., Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26:149-57.

Fuente: Cícero comunicación