Los resultados detallados del ensayo de tratamiento ambulatorio de fase III TACKLE mostraron que tixagevimab y cilgavimab de AstraZeneca, anteriormente AZD7442) proporcionó una protección clínica y estadísticamente significativa contra la progresión a COVID-19 grave o la muerte por cualquier causa en comparación con placebo; con el tratamiento con los anticuerpo monoclonal administrado más temprano en el curso de la enfermedad que conduce a resultados más favorables.1 

Los datos han sido publicados en The Lancet Respiratory Medicine.1 

TACKLE se realizó en adultosno hospitalizados con COVID-19 de leve a moderada que fueron sintomáticos durante siete días o menos.  En el ensayo, el 90% de los participantes tenían un alto riesgo de progresión a COVID-19 grave debido a las comorbilidades o a la edad.1 

Hugh Montgomery, profesor de Medicina de Cuidados Intensivos en el University College de Londres, Reino Unido; e investigador principal de TACKLE, dijo: “A pesar del éxito de las vacunas, muchas personas, como los adultos mayores, las personas con comorbilidades y aquellos que están inmunocomprometidos, siguen en riesgo de mala evolución por COVID-19 grave. Son necesarias opciones adicionales para prevenir la progresión de la enfermedad y reducir la carga sobre los sistemas de salud, especialmente con la aparición continua de nuevas variantes. Los resultados de TACKLE muestran que una dosis intramuscular (IM) de la terapia en combinación de anticuerpos (tixagevimab y cilgavimab) puede evitar que estas personas progresen a COVID-19 grave, con un tratamiento más temprano que conduce a la mejora de los resultados”. 

Mene Pangalos, vicepresidente ejecutivo de I + D de productos biofarmacéuticos de AstraZeneca, dijo: “Los resultados publicados en The Lancet Respiratory Medicinese suman a la creciente evidencia que respalda el uso de la terapia para ayudar a los pacientes que necesitan una protección adicional contra la COVID-19. Estamos discutiendo los datos de TACKLE con las autoridades reguladoras y continuamos avanzando en los registros regulatorios tanto en indicaciones para el tratamiento como para la profilaxis y ayudar así a combatir COVID-19 en todos los frentes”.  

En el estudio TACKLE, una dosis única intramuscular (IM) de 600 mg de la terapia redujo significativamente el riesgo relativo de progresión a COVID-19 grave o muerte (por cualquier causa) en un 50% (intervalo de confianza [IC] del 95% 15, 71; p = 0,010) hasta el día 29 en comparación con placebo en pacientes no hospitalizados con COVID-19 de leve a moderada que fueron sintomáticos durante siete días o menos, el criterio de valoración principal del ensayo.  

En los análisis preespecificados de los participantes que recibieron tratamiento dentro de los tres días posteriores al inicio de los síntomas, la terapia redujo el riesgo de desarrollar COVID-19 grave o muerte (por cualquier causa) en un 88% en comparación con placebo (IC del 95%: 9, 98), y la reducción del riesgo fue del 67% (IC del 95%: 31, 84) cuando los participantes recibieron la terapia dentro de los cinco días posteriores al inicio de los síntomas.1 

La combinación de anticuerpos monoclonales también redujo el riesgo de insuficiencia respiratoria, un criterio de valoración secundario, en un 72% (IC del 95%: 0. 3, 92; p nominal = 0·036), con tres participantes (0. 7%) versus 11 participantes de placebo (3%) que requirieron medidas como ventilación mecánica u oxigenación por membrana extracorpórea.1 

La terapia fue generalmente bien tolerada en el ensayo. Los eventos adversos (EA) ocurrieron con más frecuencia en el grupo placebo que en el grupo del tratamiento, 36% y 29%, respectivamente. El EA más común fue la neumonía por COVID-19, que ocurrió en 49 participantes (11%) en el grupo placebo y 26 participantes (6%) en el grupo de la combinación. Se produjeron EA graves en el 12% de los participantes en el grupo placebo y en el 7% en el grupo de tixagevimab y cilgavimab.1 Hubo seis muertes reportadas por COVID-19 en el grupo placebo y tres en el grupo de la combinación de anticuerpos.1 

TACKLE 

TACKLE es un ensayo multicéntrico de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y que evalúa la seguridad y eficacia de una dosis única de 600 mg IM de los anticuerpos monoclonales en comparación con placebo para el tratamiento ambulatorio de la COVID-19 de leve a moderada. El ensayo se llevó a cabo en 95 centros en los Estados Unidos, América Latina, Europa y Japón. 903 participantes fueron asignados al azar (1:1) para recibir el fármaco (n = 452) o placebo salino (n = 451), administrado en dos inyecciones IM secuenciales separadas. 

Los participantes eran adultos de 18 años o más que tenían COVID-19 de leve a moderada, fueron sintomáticos durante siete días o menos y no fueron hospitalizados. Los participantes tenían una infección documentada por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio, determinada por una prueba molecular (antígeno o ácido nucleico) de cualquier muestra del tracto respiratorio (por ejemplo, hisopo o saliva orofaríngeo, nasofaríngeo o nasal) recolectada no más de tres días antes del día 1.  Los participantes no estaban vacunados contra COVID-19 en el momento de la detección. 

El criterio de valoración primario de eficacia fue o bien de COVID-19 grave, o bien muerte por cualquier causa hasta el día 29. Los participantes continuarán siendo evaluados durante 15 meses. 

Aproximadamente el 13% de los participantes tenían 65 años o más. Además, el 90% tenía comorbilidades basales y otras características que los ponían en alto riesgo de progresión a COVID-19 grave, incluyendo cáncer, diabetes, obesidad, enfermedad pulmonar crónica o asma, enfermedad cardiovascular o inmunosupresión. El 62% eran blancos/caucásicos, el 4% negros/afroamericanos, el 6% asiáticos y el 24% indios americanos o nativos de Alaska. Aproximadamente el 52% de los participantes eran hispanos/latinos. 

AstraZeneca anunció anteriormente resultados positivo del ensayo TACKLE de fase III para el tratamiento de COVID-19 de leve a moderada. 

Evusheld 

Anteriormente conocido como AZD7442, es una combinación de dos anticuerpos de acción prolongada- tixagevimab (AZD8895) y cilgavimab (AZD1061)- extraídos de células B donadas por individuos previamente infectados con el virus SARS-CoV-2. Descubiertos por el Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt y adquiridos por a AstraZeneca en junio de 2020, los anticuerpos monoclonales humanos se unen a distintos lugares en la proteína espiga2 del SARS-CoV-2 y fueron optimizados por AstraZeneca mediante la extensión de la vida media y reducción de la función efectora Fc y la unión al complemento C1q.11  La extensión de la vida media triplica la durabilidad de su acción en comparación con los anticuerpos convencionales; 4-6 los datos del ensayo de fase III PROVENT muestran una protección que dura al menos seis meses. 7 La función efectora Fc reducida tiene como objetivo minimizar el riesgo de enfermedad incrementada mediada por anticuerpos: un fenómeno en el que los anticuerpos específicos del virus promueven, en lugar de inhibir, la infección y/o la enfermedad. 8 

Existe un creciente cuerpo de evidencia de múltiples estudios independientes in vitro e in vivo (modelo animal) que respaldan el potencial del tratamiento para proteger contra las subvariantes Omicron SARS-CoV-2 y todas las variantes probadas de preocupación hasta la fecha=. 9-13 En particular, datos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington demostraron que Evusheld retuvo la actividad neutralizante contra la subvariante BA.2 altamente transmisible, que actualmente es la cepa dominante a nivel mundial. 9,14 Este estudio también mostró que Evusheld redujo la carga viral y limitó la inflamación en los pulmones (in vivo) para Omicron BA.1, BA.1.1 y BA.2. 9 Un nuevo estudio preclínico https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.05.21.492554v1de la Universidad de Oxford mostró que Evusheld también conserva la actividad neutralizante frente a las variantes emergentes de Omicron BA.4 y BA.5. 13 

La terapia tiene autorización de comercialización en la Unión Europea y la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA, por sus siglas en inglés) de Gran Bretaña le concedió una autorización de comercialización condicional para la profilaxis previa a la exposición de COVID-19.  La terapia está autorizada para uso de emergencia para la profilaxis previa a la exposición de COVID-19 en los Estados Unidos. También está autorizada para su uso y se suministra en varios otros países de todo el mundo. Los registros regulatorios están progresando tanto para la prevención como para el tratamiento en todo el mundo.   

La terapia se está desarrollando con el apoyo del gobierno de los EE. UU., incluidos fondos federales del Departamento de Salud y Servicios Humanos; la Oficina del Subsecretario de Preparación y Respuesta; la Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado en asociación con el Departamento de Defensa; la Oficina Ejecutiva del Programa Conjunto de Defensa Química, Biológica, Radiológica y Nuclear, bajo el Contrato No. W11QY-21-9-0001. 

Según las condiciones del acuerdo de licencia con Vanderbilt, AstraZeneca pagará unos cánones de un solo dígito sobre las futuras ventas netas.  

Referencias :

1. Montgomery H, et al. Efficacy and Safety of Intramuscular Administration of AZD7442 (Tixagevimab/Cilgavimab) for Early Outpatient Treatment of COVID-19: The TACKLE Phase 3 Randomised Controlled Trial.  Lancet Respir Med. Publicado en línea el 7 de junio de 2022. doi.org/10.1016/S2213-2600(22)00180-1 

2. Dong J, et al. Genetic and Structural Basis for SARS-CoV-2 Variant Neutralization by a Two Antibody Cocktail (Bases genéticas y estructurales para la neutralización de la variante del SARS-CoV-2 mediante un cóctel de dos anticuerpos).  Nat Microbiol. 2021;6(10):1233-1244. doi:10.1038/s41564-021-00972-2 

3. Loo YM, et al. AZD7442 Demuestra eficacia profiláctica y terapéutica en primates no humanos y vida media extendida en humanos.  Sci Transl Med. 2022;14(635):eabl8124  

4. Robbie GJ, et al. Un nuevo anticuerpo monoclonal humanizado modificado por fc en investigación, Motavizumab-YTE, tiene una vida media prolongada en adultos sanos. Agentes antimicrobianos y quimioterapia. 2013;57(12):6147. doi:10.1128/AAC.01285-13 

5. Griffin MP, et al. Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of MEDI8897, the Respiratory Syncytial Virus Prefusion F-Targeting Monoclonal Antibody with an Extended Half-Life, in Healthy Adults.  Agentes antimicrobantes Chemother. 2017;61(3) 

6. Domachowske JB        , et al. Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of MEDI8897, an Extended Half-Life Single-Dose Respiratory Syncytial Virus Prefusion F-Targeting Monoclonal Antibody Administered as a Single Dose to Healthy Preterm Infants.  Pediatr Infect Dis J. 2018;37(9):886-892  

7. Levin MJ, et al.  AZD7442 intramuscular (Tixagevimab-Cilgavimab) para la prevención del Covid-19.  New England Journal of Medicine. Publicado en línea el 20 de abril de 2022. doi:10.1056/NEJMoa2116620 

8. van Erp EA, et al.  Funciones efectoras de anticuerpos mediadas por Fc durante la infección y la enfermedad por virus sincitial respiratorio.  Inmunol frontal. 2019;10(MAR)  

9. Case JB, et al. Resilience of S309 and AZD7442 Monoclonal Antibody Treatments against Infection by SARS-CoV-2 Omicron Lineage Strains (Resiliencia de los tratamientos de anticuerpos monoclonales S309 y AZD7442 contra la infección por cepas del linaje Omicron del SARS-CoV-2).  bioRxiv. Publicado en línea el 18 de marzo de 2022: 2022.03.17.484787. doi:10.1101/2022.03.17.484787 

10. VanBlargan LA, et al. Un virus Omicron infeccioso del SARS-CoV-2 B.1.1.529 escapa a la neutralización por anticuerpos monoclonales terapéuticos. Medicina de la Naturaleza 2022. Publicado en línea el 19 de enero de 2022: 1-6. doi:10.1038/s41591-021-01678-y 

11. Dejnirattisai W, et al. SARS-CoV-2 Omicron-B.1.1.529 Leads to Widespread Escape from Neutralizing Antibody Responses.  Celda. 2022;185(3):467-484.e15  

12. US Food and Drug Administration FACT SHEET FOR HEALTHCARE PROVIDERS: EMERGENCY USE AUTHORIZATION FOR EVUSHELDTM (Tixagevimab Co-Packaged with Cilgavimab).  Disponible en: https://www.fda.gov/media/154701/download [Último acceso: mayo de 2022] 

13. Tuekprakhon A, et al. Escape adicional de anticuerpos por Omicron BA.4 y BA.5 de la vacuna y el suero BA.1. bioRxiv. Publicado en línea el 21 de mayo de 2022. doi:https://doi.org/10.1101/2022.05.21.492554 

14. Organización Mundial de la Salud. Actualización epidemiológica semanal sobre COVID-19 - 25 de mayo de 2022. Disponibleen: https://www=.who.int/publications/m/item/weekly-epidemiological-update-on-covid-19---25-may-2022 [Último acceso: mayo de 2022] 

Fuente: Tinkle