Novartis ha anunciado hoy los resultados detallados del estudio pivotal APPLY-PNH de Fase III.1 Los resultados mostraron que la gran mayoría de los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) que recibieron la monoterapia oral en investigación con iptacopan lograron aumentos clínicamente significativos en los niveles de hemoglobina, en comparación con el tratamiento con anti-C51. El estudio cumplió con los objetivos primarios y la mayoría de los objetivos secundarios. Iptacopan demostró superioridad sobre el tratamiento con anti-C5 en pacientes adultos con HPN que experimentaron anemia residual a pesar del tratamiento previo con anti-C51.  

En el estudio, el perfil de seguridad de iptacopan en monoterapia fue consistente con los datos notificados anteriormente, sin infecciones graves causadas por bacterias encapsuladas1,3,4. Los resultados, del período de tratamiento aleatorizado de 24 semanas del estudio APPLY-PNH, se presentaron en forma de presentación oral durante la última sesión del abstract y en una rueda de prensa en la 64ª Reunión y Exposición Anual de la American Society of Hematology (ASH).  

“Más de la mitad de los pacientes con HPN experimentan anemia residual a pesar del tratamiento con anti-C5 y muchos siguen dependiendo de las transfusiones de sangre durante el tratamiento, en gran parte debido a la destrucción de los glóbulos rojos en el bazo y el hígado, lo que se denomina “hemólisis extravascular”, ha comentado el Prof. Régis Peffault de Latour, coinvestigador principal del estudio, centro de referencia francés para la anemia aplásica y la HPN, Hospital Saint-Louis, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université Paris Cité, París, Francia. “Los resultados del estudio APPLY-PNH de Fase III muestran que iptacopan oral fue superior para resolver la hemólisis extravascular y mantener el control de la hemólisis intravascular, en comparación con los tratamientos con anti-C5 intravenosos, un beneficio potencialmente innovador para quienes viven con este trastorno sanguíneo crónico”. 

El estudio cumplió con ambos objetivos primarios y mostró la superioridad de iptacopan en comparación con el tratamiento con anti-C51. Para el primer objetivo primario, se estima que el 82,3%* (IC del 95%: 73,4, 90,2) de los pacientes tratados con iptacopan logró aumentos del nivel de hemoglobina de al menos 2 g/dL desde el momento basal sin necesidad de transfusiones de sangre, en comparación con un 2,0% estimado* (IC del 95%: 1,1, 4,1) de los pacientes tratados con anti-C5: una diferencia del 80,3%* (IC 95%: 71,3, 87,6; P <0,0001) a favor de iptacopan1. El número observado de pacientes que logró este objetivo primario fue del 51/60 para iptacopan en comparación con el 0/35 para el tratamiento con anti-C51. 

Para el segundo objetivo primario, se estima que el 68,8%* (IC del 95%: 58,3, 78,9) de los pacientes tratados con iptacopan logró niveles de hemoglobina de al menos 12 g/dL sin necesidad de transfusiones de sangre, en comparación con un 1,8% estimado* (IC del 95%: 0,9, 4,0) de los pacientes tratados con anti-C5: una diferencia del 67,0%* (IC 95%: 56,3, 76,9; P <0,0001) a favor de iptacopan1. El número observado de pacientes que logró este objetivo primario fue del 42/60 para iptacopan en comparación con el 0/35 para el tratamiento con anti-C51. 

“Casi todos los pacientes tratados con iptacopan (60 de 62) permanecieron sin transfusiones de sangre después de seis meses de tratamiento, en comparación con solo 14 de 35 pacientes tratados con anti-C5, un resultado que podría cambiar el tratamiento de las personas con HPN”, ha declarado el coinvestigador principal del estudio, Antonio Risitano, M.D., Ph.D., presidente del Grupo de Interés Internacional de HPN y director de la Unidad de Hematología y Trasplante Hematopoyético, centro de referencia para aplasia medular y la hemoglobinuria paroxística nocturna en AORN San Giuseppe Moscati, Avellino, Italia. “Este resultado, junto con los aumentos excepcionales del nivel de hemoglobina de al menos 2 g/dL en 51 de 60 pacientes, sugiere que, de aprobarse, iptacopan podría transformar el tratamiento y los resultados para los pacientes con HPN”. 

“Con el estudio Fase III combinado APPLY-PNH y los resultados positivos del estudio Fase III APPOINT-PNH recientemente anunciados, Novartis dispone de un conjunto de datos exhaustivo para respaldar una solicitud regulatoria en 2023, con la posibilidad de que iptacopan se convierta en la primera monoterapia oral para pacientes con HPN”, ha comentado David Soergel, M.D., director global de Desarrollo en el área de Cardiovascular, Renal y Metabolismo de Novartis. 

Iptacopan también mostró superioridad sobre el tratamiento con anti-C5 en la mayoría de los objetivos secundarios, incluyendo el cambio desde el momento basal en los niveles de hemoglobina, la independencia transfusional, la fatiga notificada por el paciente (según la puntuación de la Escala de Evaluación Funcional para el Tratamiento de Enfermedades Crónicas-Fatiga [FACIT-F]), recuentos absolutos de reticulocitos (glóbulos rojos inmaduros) (ARC) y tasa de BTH clínica1. 

Los pacientes tratados con iptacopan lograron un 3,59 (IC del 95%: 3,32, 3,86) g/dL de aumento medio ajustado en los niveles de hemoglobina desde el momento basal, en comparación con 0,04 (IC del 95%: -0,42, 0,35) g/dL de disminución en los pacientes tratados con anti-C5: una diferencia del 3,63 (IC 95%: 3,18, 4,08; P <0,0001) g/dL a favor de iptacopan1. Los niveles promedio de hemoglobina independientemente de las transfusiones de sangre para los pacientes tratados con iptacopan fueron de 12,6 (desviación estándar [DE]: 1,4) g/dL, comparado con el 9,2 (IC: 1,4) g/dL en pacientes tratados con anti-C51. 

En los seis meses previos a la aleatorización, el 57,7% de los pacientes habían recibido transfusiones de sangre1. Después de 24 semanas de tratamiento, se estima que el 96,4%* (IC del 95%: 90,7, 100,0) de los pacientes tratados con iptacopan permanecieron sin transfusiones de sangre, en comparación con un 26,1% estimado* (IC del 95%: 12,4, 42,7) de los pacientes tratados con anti-C5: una diferencia de 70,3%* (IC 95%: 52,6, 76,9; P <0,0001) a favor de iptacopan1. El número observado de pacientes que logró este objetivo fue del 60/62 para iptacopan en comparación con el 14/35 para el tratamiento anti-C51. Los pacientes tratados con iptacopan lograron un 8,59 (IC del 95%: 6,72, 10,47) aumento medio ajustado de puntos en la puntuación FACIT- F desde el momento basal, en comparación con 0,31 (IC del 95%: -2,20, 2,81) aumento de puntos para los pacientes tratados con anti-C5: a 8,29 (IC 95%: la diferencia de puntos fue de 5,28, 11,29; P <0,0001) a favor de iptacopan1. 

No hubo diferencias significativas entre la monoterapia con iptacopan y el tratamiento con anti-C5 en cuanto a la tasa de acontecimientos adversos vasculares importantes o el cambio desde el momento basal en los niveles de lactato deshidrogenasa (LDH); estos últimos reflejaron el mantenimiento del control de la hemólisis intravascular1. 

Los AA notificados con mayor frecuencia con iptacopan fueron dolor de cabeza (iptacopan: 16,1%; anti-C5: 2,9%) y diarrea (iptacopan: 14,5%; anti-C5: 5,7%) que se resolvieron sin tratamiento adicional, mientras que los más frecuentemente notificados con anti-C5 fueron COVID-19 (anti-C5: 25,7%; iptacopan: 8,1%) y acontecimientos clínicos de hemólisis de brecha (anti-C5: 17,1%; iptacopan: 3,2%)1. Dos pacientes tratados con anti-C5 presentaron acontecimientos adversos graves de hemólisis, en comparación con los pacientes que no recibieron tratamiento con iptacopan1. Ningún paciente suspendió el tratamiento con iptacopan o con anti-C5 debido a AA1.  

Por otra parte, Novartis ha anunciado recientemente que el estudio Fase III APPOINT-PNH fue positivo, ya que iptacopan proporcionó aumentos clínicamente significativos en los niveles de hemoglobina en pacientes con HPN sin tratamiento previo con inhibidores del complemento2,5. Los datos de los estudios APPLY-PNH y APPOINT-PNH se incluirán como parte de las solicitudes regulatorias globales en 2023. 

Novartis llevará a cabo una videoconferencia con inversores para analizar los datos de Fase III de iptacopan en HPN presentados en ASH el 13 de diciembre de 2022. La videoconferencia tendrá lugar a las 18:30 h hora central europea y a las 12:30 h hora del Este. Se puede acceder a un webcast simultáneo visitando la página web de Novartis en https://www.novartis.com/investors/event-calendar, y se podrá consultar en diferido la videoconferencia. 

*Estos porcentajes estimados de pacientes son porcentajes marginales, calculados mediante un modelo de regresión logística preespecificado (esto también se aplica a las diferencias en los porcentajes marginales y los IC del 95%)1. Los porcentajes marginales reflejan la probabilidad media de la población de que un paciente cumpla los objetivos1. Los valores se ajustan para las covariables en el momento basal y se han imputado los datos no disponibles1. 

#Los datos evaluables/disponibles solo estaban disponibles para 60 pacientes tratados con iptacopan (de un total de 62 pacientes tratados con iptacopan en el estudio)1. 

Acerca del estudio 

APPLY-PNH (NCT04558918) es un estudio Fase III, aleatorizado, multinacional, multicéntrico, controlado con comparador activo, abierto, para evaluar la eficacia y seguridad de la monoterapia oral con iptacopan dos veces al día (200 mg) para el tratamiento de la HPN al demostrar la superioridad de iptacopan, en comparación con los tratamientos con anticuerpos anti-C5 (eculizumab o ravulizumab) en pacientes adultos que presentan anemia residual (Hb <10 g/dl) a pesar de un régimen estable de tratamiento con anti-C5 en los últimos seis meses antes de la aleatorización1,6. 

Acerca de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) 

La HPN es una enfermedad rara de la sangre, crónica y grave mediada por el complemento7. Las personas con HPN presentan una mutación adquirida en algunos de sus progenitores hematopoyéticos (que se encuentran en la médula ósea y pueden diferenciarse en glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas) que provoca que se produzcan glóbulos rojos que son susceptibles de destrucción prematura por el sistema del complemento7,8. Esto provoca hemólisis intravascular (destrucción de glóbulos rojos dentro de los vasos sanguíneos) y hemólisis extravascular (destrucción de glóbulos rojos principalmente en el bazo y el hígado), que causan anemia (niveles bajos de glóbulos rojos circulantes), trombosis (formación de coágulos de sangre), fatiga y otros síntomas debilitantes que pueden afectar a la calidad de vida de las personas7,8. 

Se estima que aproximadamente 10-20 personas de cada millón de personas en todo el mundo padecen HPN4. Aunque la HPN puede desarrollarse a cualquier edad, a menudo se diagnostica en personas de entre 30 y 40 años9,10. 

La HPN presenta una importante necesidad no cubierta que los tratamientos con anti-C5 (eculizumab o ravulizumab) no abordan: a pesar del tratamiento con anti-C5, un gran porcentaje de pacientes con HPN siguen presentando anemia, fatiga y dependencia transfusional de sangre7,8,11,12. 

Acerca de iptacopan 

Iptacopan es una molécula en investigación, el primero de su clase, dirigido a inhibir el factor B de la vía alternativa del sistema del complemento administrado por vía oral1,3,4,13. Actúa corriente arriba de la vía terminal de C5, previniendo no solo la hemólisis intravascular sino también la extravascular en la HPN 1,3,4,13. De este modo, iptacopan se dirige a una parte clave de la biología responsable de la HPN al tiempo que ofrece una opción de monoterapia oral1,3,4,13. 

Descubierto en el InstitutoNovartis de Investigación Biomédica, iptacopan se encuentra actualmente en desarrollo para otras enfermedades mediadas por el complemento (CMD, por sus siglas en inglés) en las que existen importantes necesidades no cubiertas, incluyendo las enfermedades renales la glomerulopatía C3 (GC3), la NIgA, el síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa) y la nefropatía membranosa (NM), la nefritis lúpica (NL), los trastornos sanguíneos, trombocitopenia inmune primaria (PTI) y la enfermedad por aglutininas frías (EAF). Los primeros resultados de los estudios de Fase III en GC3 (APPEAR-C3G) e NIgA (APPLAUSE-IgAN) se esperan para 202314,15. 

En base a la prevalencia de la enfermedad, las necesidades no cubiertas y los datos de los estudios de Fase II, iptacopan ha recibido la designación de terapia innovadora por parte de la FDA para el tratamiento de la HPN, las designaciones de medicamento huérfano por parte de la FDA y la EMA para el tratamiento de la GC3 y la HPN, la designación PRIME (medicamento prioritario) por parte de la EMA para el tratamiento de la GC3 y la designación de medicamento huérfano por parte de la EMA para el tratamiento de la NIgA16-19. 

Este comunicado contiene ciertas informaciones anticipadas sobre el futuro, concernientes al negocio de la Compañía. Hay factores que podrían modificar los resultados actuales.  

Referencias:

1. Peffault de Latour R, Röth A, Kulasekararaj A, et al. Oral Monotherapy with Iptacopan, a Proximal Complement Inhibitor of Factor B, Has Superior Efficacy to Intravenous Terminal Complement Inhibition with Standard of Care Eculizumab or Ravulizumab and Favorable Safety in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria and Residual Anemia: Results from the Randomized, Active-Comparator-Controlled, Open-Label, Multicenter, Phase III APPLY-PNH Study. Presented at: 64th American Society of Hematology Annual Meeting & Exposition (ASH); December 10-13, 2022; New Orleans, LA 

2. Novartis investigational iptacopan provides clinically meaningful increases in hemoglobin levels in complement-inhibitor-naïve patients with PNH. Novartis. Accessed December 08, 2022. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-investigational-iptacopan-provides-clinically-meaningful-increases-hemoglobin-levels-complement-inhibitor-naive-patients-pnh 

3. Risitano AM, Röth A, Soret J, et al. Addition of iptacopan, an oral factor B inhibitor, to eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and active haemolysis: an open-label, single-arm, phase 2, proof-of-concept trial. Lancet Haematol. 2021;8(5):e344-e354. doi:10.1016/S2352-3026(21)00028-4 

4. Jang JH, Wong L, Ko BS, et al. Iptacopan monotherapy in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a 2-cohort open-label proof-of-concept study. Blood Adv. 2022;6(15):4450-4460. doi:10=.1182/bloodadvances.2022006960 

5. Novartis Pharmaceuticals. A Multicenter, Single-Arm, Open-Label Trial to Evaluate Efficacy and Safety of Oral, Twice Daily Iptacopan in Adult PNH Patients Who Are Naive to Complement Inhibitor Therapy. clinicaltrials.gov; 2022. Accessed September 21, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04820530 

6. Novartis Pharmaceuticals. A Randomized, Multicenter, Active-Comparator Controlled, Open-Label Trial to Evaluate Efficacy and Safety of Oral, Twice Daily LNP023 in Adult Patients With PNH and Residual Anemia, Despite Treatment With an Intravenous Anti-C5 Antibody. clinicaltrials.gov; 2022. Accessed September 21, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04558918 

7. Cançado RD, Araújo A da S, Sandes AF, et al. Consensus statement for diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Hematol Transfus Cell Ther. 2021;43(3):341-348. doi:10.1016/j.htct.2020.06.006 

8. Dingli D, Matos JE, Lehrhaupt K, et al. The burden of illness in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria receiving treatment with the C5-inhibitors eculizumab or ravulizumab: results from a US patient survey. Ann Hematol. 2022;101(2):251-263. doi:10.1007/s00277-021-04715-5 

9. Hill A, DeZern AE, Kinoshita T, Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Nat Rev Dis Primer. 2017;3(1):17028. doi:10.1038/nrdp.2017.28 

10. Schrezenmeier H, Röth A, Araten DJ, et al. Baseline clinical characteristics and disease burden in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): updated analysis from the International PNH Registry. Ann Hematol. 2020;99(7):1505-1514. doi:10.1007/s00277-020-04052-z 

11. Debureaux PE, Kulasekararaj AG, Cacace F, et al. Categorizing hematological response to eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a multicenter real-life study. Bone Marrow Transplant. 2021;56(10):2600-2602. doi:10.1038/s41409-021-01372-0 

12. Debureaux PE, Cacace F, Silva BGP, et al. Hematological Response to Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Application of a Novel Classification to Identify Unmet Clinical Needs and Future Clinical Goals. Blood. 2019;134(Supplement_1):3517-3517. doi:10.1182/blood-2019-125917 

13. Schubart A, Anderson K, Mainolfi N, et al. Small-molecule factor B inhibitor for the treatment of complement-mediated diseases. Proc Natl Acad Sci. 2019;116(16):7926-7931. doi:10.1073/pnas.1820892116 

14. Novartis Pharmaceuticals. A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Parallel Group, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Iptacopan (LNP023) in Complement 3 Glomerulopathy. clinicaltrials.gov; 2022. Accessed September 20, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04817618 

15. Novartis Pharmaceuticals. A Multi-Center, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel Group, Phase III Study to Evaluate the Efficacy and Safety of LNP023 in Primary IgA Nephropathy Patients. clinicaltrials.gov; 2022. Accessed September 21, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04578834 

16. Novartis investigational oral therapy iptacopan (LNP023) receives FDA Breakthrough Therapy Designation for PNH and Rare Pediatric Disease Designation for C3G. Novartis. Accessed September 22, 2022. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-investigational-oral-therapy-iptacopan-lnp023-receives-fda-breakthrough-therapy-designation-pnh-and-rare-pediatric-disease-designation-c3g 

17. Novartis data on file.  

18. Novartis announces European Medicines Agency (EMA) has granted orphan drug designation for iptacopan (LNP023) in IgA nephropathy (IgAN). Novartis. Accessed September 22, 2022. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-announces-european-medicines-agency-ema-has-granted-orphan-drug-designation-iptacopan-lnp023-iga-nephropathy-igan 

19. Novartis received European Medicines Agency (EMA) PRIME designation for iptacopan (LNP) in C3 glomerulopathy (C3G). Novartis. Accessed September 22, 2022. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-received-european-medicines-agency-ema-prime-designation-iptacopan-lnp-c3-glomerulopathy-c3g 

Fuente : Tinkle