Los ensayos que han permitido esta autorización han mostrado que la combinación reduce el riesgo de progresión o muerte en un 79% y muestra un beneficio en supervivencia global (SG) frente a la quimioinmunoterapia¹.

Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson ha anunciado la aprobación en España de la combinación de Imbruvica^® (ibrutinib) con venetoclax (I+V) para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) en primera línea. Se trata de la primera opción de tratamiento limitada en el tiempo, exclusivamente oral, libre de inmunoquimioterapia y de una única toma al día para los pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC).

Ibrutinib, un inhibidor de la proteína tirosina quinasa de Bruton (BTK)², ya estaba disponible en nuestro país en diversas indicaciones para el tratamiento de tres cánceres hematológicos (la leucemia linfocítica crónica, el linfoma de células del manto y la macroglobulinemia de Waldenström)³, a las que se añade esta nueva en combinación con venetoclax. Desde 2021, además, forma parte del listado de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud (OMS)⁴.

La LLC es un cáncer de la sangre en general de curso crónico, que afecta específicamente a los glóbulos blancos⁵. Además, se trata del tipo de leucemia más común en el mundo occidental^5,6, con una incidencia general de aproximadamente 4,92 casos por cada 100.000 personas al año en Europa, donde es en torno a 1,5 veces más frecuente en varones que en mujeres⁷.

El Dr. José Ángel Hernández Rivas, jefe del servicio de Hematología del Hospital Universitario Infanta Leonor (Madrid) y vocal del Grupo Español de Leucemia Linfocítica Crónica (GELLC), ha destacado que “ibrutinib ha supuesto un antes y un después en el tratamiento de la LLC” y ha añadido que, “como tratamiento en monoterapia en primera línea, tenemos ya datos muy sólidos con un seguimiento a 8 años, en los que cerca del 60% de los pacientes siguen libres de progresión dentro del ensayo clínico RESONATE-2⁸”.

Ahora, tal como ha explicado este especialista, “la nueva combinación de ibrutinib y venetoclax es la primera terapia aprobada totalmente oral y finita en el tiempo, lo que nos permite iniciar un nuevo enfoque de tratamientos orales, sencillos de administrar, muy eficaces y generalmente con buena tolerancia, sin combinación con quimioinmunoterapia. Fruto de la investigación generada con este fármaco, se han publicado más de una decena de artículos en revistas de muy alto factor de impacto, lo que demuestra la relevancia de ibrutinib en los últimos años”.

“Al tratarse de pacientes con una patología crónica, cuanto menos interfiera la administración de los tratamientos con su vida normal, más conseguimos minimizar en cierta medida el impacto de la enfermedad. Así, disponer de un esquema completamente oral y finito supone una gran ventaja para los pacientes y sus cuidadores, puesto que no necesitan desplazarse al hospital para la administración del tratamiento y se evitan los riesgos relacionados con la infusión”, ha destacado, por su parte, la Dra. Ana Rubio Salvador, especialista en Farmacia Hospitalaria del Complejo Hospitalario de Toledo, especializada en farmacia oncológica y hematológica por el Colegio Americano de Farmacia Clínica.

De izquierda a derecha, la Dra. Henar Hevia, directora médica de Janssen España; el Dr. José Ángel Hernández Rivas, jefe del servicio de Hematología del Hospital Universitario Infanta Leonor (Madrid) y vocal del Grupo Español de Leucemia Linfocítica Crónica (GELLC); y la Dra. Ana Rubio Salvador, especialista en Farmacia Hospitalaria del Complejo Hospitalario de Toledo, especializada en farmacia oncológica y hematológica por el Colegio Americano de Farmacia Clínica.

La aprobación de la combinación de I+V está respaldada por datos del estudio pivotal fase 3 GLOW (NCT03462719) y la cohorte de duración fija del estudio fase 2 CAPTIVATE (NCT02910583), que, como señala el Dr. Hernández Rivas, han mostrado su eficacia tanto en pacientes jóvenes y con buen estado de salud como en pacientes mayores que pueden presentar otras comorbilidades.

En el primero, presentado en el congreso de la Sociedad Americana de Hematología 2022 (ASH por sus siglas en inglés), se observó, con casi cuatro años de seguimiento, que la combinación de I+V redujo el riesgo de progresión o muerte en un 79% y se demostró un beneficio en supervivencia global (SG) frente a la quimioinmunoterapia en pacientes con LLC de edad avanzada o unfit sin tratamiento previo¹. Asimismo, se estimó que el 74,6% de los pacientes de edad avanzada y/o con comorbilidades no tratados previamente seguía con vida y sin progresión a los 3,5 años con el tratamiento con I+V, en comparación con un 24,8% de los pacientes de la cohorte de clorambucilo + obinutuzumab (Clb + O)¹.

Es decir, “3 de cada 4 pacientes siguen libres de progresión al cabo de 42 meses frente a 1 de cada 4 en la rama de quimioinmunoterapia y, lo que es más importante a mi juicio, la supervivencia global es significativamente mejor, con la mitad de mortalidad a los 3,5 años de seguimiento”, ha destacado el vocal del GELLC.

Por su parte, la cohorte de duración fija del estudio fase 2 CAPTIVATE, que evaluó el uso de I+V en pacientes de 70 años o menores sin comorbilidades con LLC no tratada previamente, mostró respuestas profundas y duraderas, incluso en pacientes con LLC de alto riesgo citogenético⁹. “Con un seguimiento ya de 3 años (supervivencias libres de progresión del 88% y global del 98%), este ensayo será actualizado con un año más de seguimiento en el próximo congreso de junio de la Sociedad Americana de Oncología (ASCO 2023)”, ha apuntado el Dr. Hernández Rivas.

Datos actualizados de ambos estudios mostraron que el perfil de seguridad del régimen I+V fue consistente con los perfiles de seguridad conocidos de ibrutinib y venetoclax: en GLOW, los eventos adversos más frecuentes del grupo de I+V fueron diarrea (50,9%) y neutropenia (41,5%), mientras que, en la cohorte de duración fija de CAPTIVATE, fueron diarrea (62%), náuseas (43%), neutropenia (42%) y artralgia (33%)^9,10.

En este sentido, la Dra. Rubio ha destacado que la administración por vía oral “anula las posibles reacciones infusionales. Además, al tratarse de un tratamiento finito, no compromete la adherencia a largo plazo”. La administración de I+V consiste en un total de 15 ciclos a lo largo de 13,8 meses, que comienzan con tres ciclos de ibrutinib seguidos de otros 12 ciclos de I+V3: “Los más de 8 años de experiencia clínica con ibrunitib -ha señalado esta especialista- nos permiten adaptar el tratamiento a las circunstancias y realidades de cada paciente y, derivado de esta amplia experiencia, podemos conocer el perfil de pacientes que se podrían beneficiar en mayor medida del tratamiento”.

Una idea en la que ha coincidido el Dr. Hernández Rivas: “Esta duración finita puede mejorar la adherencia de los pacientes al tratamiento, reducir las toxicidades tras su suspensión con mejora de la calidad de vida de los pacientes, evitar resistencias -por lo que puede volverse a utilizar en un futuro si se producen progresiones de la enfermedad- y podría suponer a largo plazo una disminución del gasto farmacéutico”.

“Nueve años después de su primera aprobación por la Comisión Europea, que se siga ampliando el uso de ibrutinib, ahora en combinación con venetoclax, es una muestra de nuestro compromiso como compañía líder en Hematología. Por un lado, con los pacientes con cánceres de la sangre y los profesionales que los atienden, a cuya disposición queremos poner un arsenal terapéutico completo, innovador y flexible para la mayor individualización posible de los tratamientos. Por otro, con el sistema sanitario, gracias a esta combinación de duración finita que nos permite seguir contribuyendo a su sostenibilidad”, ha concluido la Dra. Henar Hevia, directora médica de Janssen España.

Ibrutinib es un medicamento oral que se administra en un único comprimido una vez al día, desarrollado y comercializado conjuntamente por Janssen Biotech, Inc. y Pharmacyclics LLC, una compañía de AbbVie3. Ibrutinib inhibe la proteína tirosina quinasa de Bruton (BTK), necesaria para que los linfocitos B normales y anómalos, incluidos determinados linfocitos neoplásicos, se multipliquen y propaguen². Al bloquear la BTK, ibrutinib permite alejar a los linfocitos B anómalos de sus entornos nutritivos e inhibir su proliferación¹¹.

Ibrutinib está aprobado en más de 100 países y se ha utilizado para tratar a más de 270.000 pacientes en todo el mundo¹². Hay más de 50 ensayos clínicos patrocinados por la compañía, incluidos 18 estudios fase 3, que evalúan la eficacia y seguridad de ibrutinib a lo largo de 11 años ^3,13. En octubre de 2021, se incorporó ibrutinib a la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales (LME) de la Organización Mundial de la Salud, que incluye los medicamentos que abordan prioridades sanitarias mundiales y que deben estar disponibles y ser accesibles para todos¹⁴.

Ibrutinib fue autorizado por primera vez por la Comisión Europea (CE) en 2014 y sus indicaciones aprobadas hasta la fecha incluyen³:

• Como monoterapia o en combinación con rituximab, obinutuzumab o venetoclax para el tratamiento de pacientes adultos con LLC sin tratamiento previo.

• Como monoterapia o en combinación con bendamustina y rituximab para el tratamiento de pacientes adultos con LLC que han recibido al menos un tratamiento previo.

• Como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto en recaída o refractario.

• Como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con macroglobulinemia de Waldenström (MW) que han recibido al menos un tratamiento previo o como tratamiento en primera línea de pacientes en los que la quimioinmunoterapia no se considera apropiada. En combinación con rituximab, para el tratamiento de pacientes adultos con MW.

Para conocer el listado completo de acontecimientos adversos, la información posológica y de administración, las contraindicaciones y otras precauciones en el uso de ibrutinib, se puede consultar la ficha técnica.

El estudio fase 3 GLOW (N=211; mediana de edad, 71 años) es un ensayo aleatorizado y abierto que evaluó la eficacia y seguridad del tratamiento de duración fija con I+V en primera línea frente a clorambucilo-obinutuzumab en pacientes de edad avanzada (≥65 años) con leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas o pacientes de 18-64 años con una puntuación en la escala de valoración acumulativa de enfermedad (CIRS) mayor de 6 o un aclaramiento de creatinina inferior a 70 ml/min, sin del(17p) ni mutaciones conocidas en TP53¹⁰. Los pacientes del estudio fueron asignados aleatoriamente para recibir 3 ciclos de inicio con ibrutinib seguidos de 12 ciclos de I+V (n=106) o 6 ciclos de clorambucilo-obinutuzumab (n=105)¹⁰. El objetivo principal del estudio fue la SLP evaluada por un comité de revisión independiente¹⁰.

El estudio fase 2 CAPTIVATE evaluó la eficacia y seguridad del tratamiento con I+V en pacientes adultos de 70 años o menores con LLC no tratada anteriormente, incluidos pacientes con enfermedad de alto riesgo. El estudio comprende dos cohortes: una cohorte guiada por la enfermedad mínima residual (N=164; mediana de edad de 58 años) y otra de duración fija (N=159; mediana de edad de 60 años)¹⁵. Los pacientes de la cohorte de duración fija recibieron 3 ciclos de ibrutinib de inicio seguidos de 12 ciclos de I+V (ibrutinib oral [420 mg/d]; venetoclax oral [aumentando dosis durante 5 semanas hasta 400 mg/d]) y el objetivo primario fue la evaluación de las tasas de respuestas completas⁹.

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es un cáncer de la sangre habitualmente de curso crónico que afecta a los glóbulos blancos⁵. La incidencia general de la LLC en Europa es de aproximadamente 4,92 casos por cada 100.000 personas al año y es aproximadamente 1,5 veces más frecuente en varones que en mujeres⁷. La LLC es, predominantemente, una enfermedad que afecta a las personas de edad avanzada, con una mediana de edad de 72 años en el momento del diagnóstico¹⁶.

Aunque los resultados de los pacientes han mejorado drásticamente en las últimas décadas, la enfermedad sigue caracterizándose por episodios consecutivos de progresión de la enfermedad y necesidad de tratamiento¹⁷. A menudo se prescriben a los pacientes diversas líneas de tratamiento conforme recaen o se hacen resistentes a los tratamientos¹⁸.

[1] Neimann C., et al. Residual Disease Kinetics Among Patients with High-Risk Factors Treated with First-Line Fixed-Duration Ibrutinib plus Venetoclax (Ibr+Ven) versus Chlorambucil plus Obinutuzumab (Clb+O): the GLOW Study. 2022 American Society of Hematology Annual Meeting. 10 de diciembre de 2022.

2 Turetsky A, et al. Single cell imaging of Bruton's tyrosine kinase using an irreversible inhibitor. Sci Rep. 2014; 4:4782.

3 Imbruvica Summary of Product Characteristics, November 2022. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/imbruvica-epar-product-information_en.pdf. Último acceso: mayo de 2023.

5 American Cancer Society. What is chronic lymphocytic leukemia? Disponible en: https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/about/what-is-cll.html. Último acceso: mayo de 2023.

6 Yao Y., et al. The global burden and attributable risk factors of chronic lymphocytic leukemia in 204 countries and territories from 1990 to 2019: analysis based on the global burden of disease study 2019. Biomed Eng Online. 2022; 21: 4.

7 Sant M, et al. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood. 2010. 116:3724–34.

9 Tam et al. Fixed-duration ibrutinib plus venetoclax for first-line treatment of CLL: primary analysis of the CAPTIVATE FD cohort. Blood. 2022. 139(22):3278–3289.

1⁰Kater AP, et al. Fixed-Duration Ibrutinib-Venetoclax in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia and Comorbidities. N Eng J Med Evidence. 2022. DOI: https://doi.org/10.1056/EVIDoa2200006.

1¹ De Rooij MF, et al. The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012. 119(11):2590-2594.

[1]² Janssen Data on File (RF-241102). Global number of cumulative patients treated with Ibrutinib since launch. June 2022.

[1]³ Pollyea DA, et al. A Phase I Dose Escalation Study of the Btk Inhibitor PCI-32765 in Relapsed and Refractory B Cell Non-Hodgkin Lymphoma and Use of a Novel Fluorescent Probe Pharmacodynamic Assay. Blood. 2009. 114(22): 3713.

[1]⁵ ClinicalTrials.gov. Ibrutinib Plus Venetoclax in Subjects With Treatment-naive Chronic Lymphocytic Leukemia /Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL) (CAPTIVATE). Disponible en: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02910583. Último acceso: mayo de 2023.

[1]⁶ Eichhorst B, et al. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol. 2021 Jan;32(1):23-33.

[1]⁷ Moreno C. Standard treatment approaches for relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia after frontline chemoimmunotherapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020; 2020:33-40.

[1]⁸ Bewarder M, et al. Current Treatment Options in CLL. Cancers (Basel). 2021;13(10):2468.