Sistema inmunológico y enfoques terapéuticos: lucha contra la leucemia y los linfomas

El sistema inmunológico humano está bien equipado para combatir invitados no deseados: para reconocer células extrañas, utiliza lo que se conoce como epitopos, es decir, pequeños fragmentos moleculares en la superficie de los antígenos. Las células del sistema inmunológico se unen al antígeno con sus receptores después de una correcta identificación y desencadenan la respuesta inmune específica: la célula extraña se destruye.

En el contexto de terapias contra la leucemia y los linfomas, se aprovecha este principio desde hace tiempo. Por ejemplo, se utilizan anticuerpos monoclonales y conjugados de fármacos con anticuerpos que deben reconocer ciertos epitopos en las células cancerosas y destruirlas.

En la terapia de células CAR-T, se integra un receptor de antígeno quimérico en las células T del propio cuerpo, que reconoce estructuras en las células tumorales y estimula la destrucción de la célula tumoral. Una estructura típica contra la que se dirigen las células CAR-T es el marcador de superficie CD19, que se encuentra principalmente en las células B.

Aunque las células CAR-T son muy eficaces en el tratamiento de la leucemia linfocítica B y los linfomas B, el riesgo de infección aumenta debido a la destrucción simultánea de células B sanas [1,3].

Enfoques innovadores en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda

La ciencia se enfrenta a un gran desafío en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda: casi todos los epitopos potenciales contra los que las terapias podrían atacar se encuentran en las células madre hematopoyéticas. Si se permitiera que los medicamentos atacasen estas estructuras, se vería afectada la formación de sangre en su totalidad, lo que supone un riesgo inaceptable para las pacientes y los pacientes.

[1] https://www.dana-farber.org/newsroom/press-releases/researchers-at-dana-farber-develop-new-approach-to-target-acute-myeloid-leukemia/

[2] https://www.nature.com/articles/s41586-020-2790-3

Los investigadores del Instituto Dana-Faber de Cáncer de Boston ahora han encontrado posiblemente una solución al problema: en el llamado "ingeniería de epitopo", modificaron los genes de las células madre hematopoyéticas de donantes para que las células perdieran ciertos sitios de unión de anticuerpos y se volvieran resistentes a las células CAR-T y los anticuerpos monoclonales.

Los tres receptores modificados con éxito fueron la subunidad alfa del receptor de citocina IL-3 (CD123), el receptor tirosina cinasa KIT (CD117) y la tirosina cinasa similar a FMS (FLT3 o CD135).

Receptores "invisibles": pruebas exitosas y resultados prometedores en modelos de ratón

Las autoras y autores del artículo publicado en la revista Nature llamaron a los receptores modificados en su genoma "receptores invisibles" y probaron el concepto en los primeros modelos de ratón. Para ello, "vacunaron" primero a los ratones con células madre modificadas con el epitopo FLT3, luego con células tumorales de AML y finalmente con células CAR-T.

El resultado fue alentador: las células modificadas genéticamente sobrevivieron, su expresión de proteínas fisiológicas, regulación y transmisión de señales intracelulares no se vieron afectadas, mientras que las células tumorales fueron eliminadas en gran medida por las células CAR-T.

Perspectivas

En el futuro, el descubrimiento de "receptores invisibles" por el Instituto de Cáncer Dana-Farber podría revolucionar el tratamiento de la leucemia mieloide aguda y, posiblemente, de otras enfermedades tumorales. Las células madre modificadas genéticamente podrían ser la solución al problema del tratamiento dirigido del cáncer para no afectar la formación sanguínea normal. Aunque el uso clínico aún no está inmediatamente a la vista y los costos extremadamente altos actuales para la terapia representan un gran desafío, los resultados ofrecen perspectivas prometedoras para el tratamiento de la AML [2].