Los resultados positivos del ensayo pivotal de fase III TROPION-Lung01 demostraron que datopotamab deruxtecán (Dato-DXd) mejoraba de forma estadísticamente significativa la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con docetaxel, el tratamiento de referencia actual, en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico previamente tratados con al menos una línea terapéutica previa.

Estos datos se presentaron en el segundo simposio presidencial late-breaking de datopotamab deruxtecán en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) 2023 que se celebra en Madrid (LBA12).

Este tratamiento es un anticuerpo conjugado (ADC) dirigido a TROP2 DXd desarrollado conjuntamente por Daiichi Sankyo y AstraZeneca.

Esta terapia redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 25% en comparación con docetaxel (hazard ratio [HR] 0,75; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,62-0,91; p=0,004) según la evaluación de la revisión central independiente ciega (BICR, por sus siglas en inglés). La mediana de la SLP fue de 4,4 meses en los pacientes tratados con el ADC frente a 3,7 con docetaxel. Los resultados también mostraron una tasa de respuesta objetiva (TRO) confirmada del 26,4% en los pacientes tratados con datopotamab deruxtecán frente a una TRO del 12,8% con docetaxel.

En pacientes con CPNM no escamoso, la terapia demostró un beneficio clínicamente significativo, reduciendo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 37% en comparación con docetaxel (HR 0,63; IC del 95%: 0,51-0,78) evaluado mediante BICR. La mediana de la SLP fue de 5,6 meses en los pacientes tratados con datopotamab deruxtecán frente a 3,7 con docetaxel. Se observó una TRO confirmada del 31,2% con el ADC, incluidas cuatro respuestas completas (RC), frente al 12,8% con docetaxel, que no produjo ninguna RC. El anticuerpo conjugado no demostró un beneficio en la SLP en pacientes con CPNM escamoso.

En cuanto al doble objetivo primario de supervivencia global (SG), los resultados provisionales favorecieron numéricamente a la terapia frente a docetaxel en la población global (HR 0,90; IC 95%: 0,72-1,13) y en pacientes con tumores no escamosos (HR 0,77 IC 95%: 0,59-1,01). Sin embargo, los resultados no alcanzaron relevancia estadística en el momento de este corte de datos. El ensayo está en curso y la SG se evaluará en un análisis final.

Aaron Lisberg, MD de Oncología Médica Torácica en UCLA Health, e investigador en el ensayo, dijo: "Para los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado, el actual tratamiento estándar de segunda línea docetaxel se asocia con un beneficio limitado y una toxicidad significativa. La mejora de la supervivencia libre de progresión observada con datopotamab deruxtecán en pacientes con tumores no escamosos, y la mejor tolerabilidad de este anticuerpo conjugado en comparación con docetaxel, representan un avance significativo para los pacientes con cáncer de pulmón."

Susan Galbraith, vicepresidenta ejecutiva de I+D en oncología de AstraZeneca, señaló: "Esta terapia es fundamental para el futuro que imaginamos, en el que los anticuerpos conjugados mejorarán y, en última instancia, desplazarán a los tratamientos de referencia, como la quimioterapia, en múltiples tipos de cáncer. Los resultados de TROPION-Lung01 demuestran por primera vez que un anticuerpo conjugado puede retrasar la progresión de la enfermedad o la muerte durante más tiempo que la quimioterapia convencional en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado. Esto es especialmente digno de mención si se tiene en cuenta que anticuerpo conjugado también se asoció a una menor carga de eventos adversos graves relacionados con el tratamiento que la quimioterapia."

Ken Takeshita, director global de I+D de Daiichi Sankyo, expresó: "Estos resultados presentados en ESMO del segundo de los ensayos pivotales confirman el potencial de cambio en la práctica de nuestra tecnología de anticuerpos conjugados DXd en diferentes dianas y tipos de cáncer. El beneficio en pacientes con tumores no escamosos es impresionante y, junto con los resultados de TROPION-Lung05, vemos que este anticuerpo conjugado puede desempeñar un papel importante en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico que actualmente tienen pocas opciones eficaces tras el tratamiento inicial."

Ana Peiró, directora médica de Oncología de AstraZeneca en España, indicó: “Estos resultados demuestran nuestro compromiso por desafiar los límites de la ciencia, siempre con el objetivo de cronificar o curar el cáncer. Además, este tratamiento supone una nueva alternativa terapéutica en un entorno especialmente complejo, como es el del cáncer de pulmón no microcítico avanzado, gracias a la novedosa tecnología de los anticuerpos conjugados”.

En el ensayo TROPION-Lung01 no se identificaron nuevos problemas de seguridad con esta terapia.  La duración media del tratamiento fue de 4,2 meses frente a 2,8 con docetaxel. Se produjeron eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o superior en el 25% y el 41% de los pacientes de los grupos del ADC y docetaxel, respectivamente. Los eventos adversos de grado 3 o superior más frecuentes fueron neutropenia (1%, 23%), estomatitis (6%, 1%), anemia (4%, 4%), astenia (3%, 2%), náuseas (2%, 1%) y fatiga (1%, 2%).

Se produjeron episodios de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) de grado 3 o superior relacionados con el fármaco en el 3% y el 1% de los pacientes de los grupos del ADC y docetaxel, respectivamente. En el grupo del ADC, un comité independiente consideró que siete episodios de EPI de grado 5 (2%) estaban relacionados con el fármaco. Según el investigador que los trataba, la causa principal de muerte en cuatro de estos casos fue atribuida a la progresión de la enfermedad. De los siete casos de EPI de grado 5, cuatro (1,7%) se produjeron en pacientes con CPNM no escamoso y tres (4,6%) en pacientes con CPNM escamoso. En el grupo de docetaxel, se produjo un episodio de EPI de grado 5 relacionado con el fármaco (0,3%).

La participación de pacientes por histología tumoral fue coherente en todos los brazos de tratamiento y con la incidencia real, con un 78% y un 77% de pacientes en los brazos del anticuerpo conjugado y docetaxel, respectivamente, con tumores no escamosos.1 En ambos brazos, el 17% de los pacientes tenían tumores que expresaban alteraciones genómicas procesables, como mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (mEGFR). Al cierre de los datos el 29 de marzo de 2023, 52 pacientes seguían en tratamiento con el ADC y 17 seguían en tratamiento con docetaxel.

 

Resumen de los resultados de eficacia de TROPION-Lung01

IC, intervalo de confianza; RC, respuesta completa; DoR, duración de la respuesta; HR, hazard ratio; TRO, tasa de respuesta objetiva; OS, supervivencia global; SLP, supervivencia libre de progresión; RP, respuesta parcial

i según la valoración de BICR

ii p-value límite preestablecido de  0.008

iii Con una mediana de seguimiento de 11,8 y 11,7 meses para los brazos de datopotamab deruxtecán y docetaxel, respectivamente, los datos de SG no estaban maduros

iv TRO tasa de respuestas objetivas (respuesta completa  + respuesta parcial)

 

Resultados de TROPION-Lung05

Los resultados iniciales del ensayo de fase II TROPION-Lung05 mostraron que el demostró una actividad antitumoral alentadora en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico muy pretratado con alteraciones genómicas procesables, incluidos aquellos con mutaciones del EGFR y reordenamientos de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK, por sus siglas en inglés). Estos datos se presentaron en el Congreso ESMO 2023 el sábado 21 de octubre (1314MO).

En la población total (n=137), el ADC demostró una tasa de respuestas objetivas (TRO) confirmada del 35,8%, incluidas cuatro RC y 45 respuestas parciales, y una tasa de control de la enfermedad (TCE) del 78,8%. La mediana de la SLP fue de 5,4 meses. En los pacientes con mutaciones del EGFR (n=78), el subgrupo más numeroso, la terapia demostró una TRO del 43,6% y una TCE del 82,1%.

Los eventos adversos de grado 3 o superior más frecuentes relacionados con el tratamiento fueron estomatitis (10%), anemia (6%), disminución del apetito (4%) y fatiga (4%). Un comité independiente consideró que cinco episodios de enfermedad pulmonar intersticial (4%) estaban relacionados con el fármaco, cuatro de ellos de grado 1 o 2 y uno de grado 5.

Cáncer de pulmón no microcítico

Cada año se diagnostica un CPNM avanzado a más de un millón de personas en todo el mundo.2,3 Aproximadamente el 30% y el 70% de los tumores de CPNM son de histología escamosa o no escamosa, respectivamente, y entre estos últimos se incluyen el adenocarcinoma y el carcinoma de células grandes.1 Aunque la inmunoterapia y las terapias dirigidas han mejorado los resultados en el contexto de la primera línea, la mayoría de los pacientes acaban experimentando una progresión de la enfermedad y reciben quimioterapia.4-6 Durante décadas, la quimioterapia ha sido el último tratamiento disponible para los pacientes con CPNM avanzado en ausencia de otras opciones terapéuticas y a pesar de su eficacia limitada y sus conocidos efectos secundarios.4-6

TROP2, una glicoproteína transmembrana, se expresa en la gran mayoría de los tumores de CPNM.7 En la actualidad no existen ADC dirigidos contra TROP2 aprobados para el tratamiento del cáncer de pulmón.8,9

TROPION-Lung01

TROPION-Lung01 es un ensayo global, aleatorizado, multicéntrico y abierto de fase III que evalúa la eficacia y la seguridad de datopotamab deruxtecán (6,0 mg/kg) frente a docetaxel (75 mg/m2) en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con y sin alteraciones genómicas procesables (AGPs) tratados previamente con al menos una terapia. Los pacientes con alteraciones genómicas procesables fueron tratados previamente con quimioterapia basada en platino y una terapia dirigida aprobada. Los pacientes sin alteraciones genómicas procesables conocidas fueron tratados previamente, de forma concurrente o secuencial, con quimioterapia basada en platino y un inhibidor de PD-1 o PD-L1.

En TROPION-Lung01 se inscribieron a aproximadamente 600 pacientes en centros de Asia, Europa, Norteamérica y Sudamérica. Para más información, visite ClinicalTrials.gov.

TROPION-Lung05

TROPION-Lung05 es un estudio global, multicéntrico, de un solo brazo, abierto y de fase II que evalúa la eficacia y seguridad de datopotamab deruxtecán (6,0 mg/kg) en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con alteraciones genómicas procesables (AGPs) con progresión de la enfermedad en o después de al menos un inhibidor de la tirosina cinasa y un régimen de quimioterapia basada en platino (con o sin otras terapias sistémicas). Los pacientes con una o más alteraciones genómicas como EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF, RET o MET y que recibieron hasta cuatro líneas de tratamiento previas fueron elegibles para el estudio.

El objetivo primario del ensayo es la TRO evaluada mediante BICR. Los objetivos secundarios de eficacia incluyen la duración de la respuesta, el mejor cambio porcentual en la suma de los diámetros de los tumores medibles, la tasa de control de la enfermedad (TCE), la tasa de beneficio clínico, la SLP, el tiempo de respuesta y la supervivencia global. Los objetivos de seguridad incluyen acontecimientos adversos emergentes del tratamiento y otros parámetros de seguridad. TROPION-Lung05 reclutó a 137 pacientes en todo el mundo. Para más información, visite ClinicalTrials.gov.

Acerca de Datopotamab Deruxtecán (Dato-DXd)

Es un ADC en investigación dirigido a TROP2. Diseñado con la tecnología de ADC DXd patentada por Daiichi Sankyo, datopotamab deruxtecán es uno de los seis ADCs en fase de desarrollo oncológico de Daiichi Sankyo y uno de los programas más avanzados de la plataforma científica de ADCs de AstraZeneca. Este tratamiento se compone de un anticuerpo monoclonal humanizado anti-TROP2 IgG1, desarrollado en colaboración con la Universidad Médica de Sapporo, unido a una serie de cargas útiles inhibidoras de la topoisomerasa I (un derivado de exatecan, DXd) mediante enlazadores escindibles basados en tetrapéptidos.

Se está llevando a cabo un amplio programa de desarrollo denominado TROPION, con más de 12 ensayos que evalúan la eficacia y seguridad de datopotamab deruxtecán en múltiples tumores, como el CPNM, el cáncer de mama triple negativo y el cáncer de mama HER2 positivo, low o negativo. Además del programa TROPION, este tratamiento también se está evaluando en combinaciones novedosas en varios ensayos en curso. AstraZeneca también está investigando una posible prueba diagnóstica para ayudar a identificar a los pacientes con más probabilidades de beneficiarse del tratamiento con este anticuerpo conjugado.

Referencias

1. National Cancer Institute. SEER Cancer Statistics Factsheets: Lung and Bronchus Cancer, 2015. Disponible en: SEER Cancer Statistics Factsheets: Lung and Bronchus Cancer, 2015. Último acceso: Octubre 2023.

2. Siegel R, et al. Cancer Statistics, 2021. CA Cancer J Clin. 2021;71:7-33.

3. World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. Lung Fact Sheet. Disponible en

https://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-sheet.pdf. Último acceso: Octubre 2023.

4. Chen R, et al. Emerging therapeutic agents for advanced non-small cell lung cancer. J Hematol Oncol. 2020;13(1):58.

5. Majeed U, et al. Targeted therapy in advanced non-small cell lung cancer: current advances and future trends. J Hematol Oncol. 2021;14(1):108.

6.Pircher, A, et al. Docetaxel in the Treatment of Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) – An Observational Study Focusing on Symptom Improvement. Anticancer Research. 2013;33(9):3831-3836.

7. Mito R, et al. Clinical impact of TROP2 in non‐small lung cancers and its correlation with abnormal p53 nuclear accumulation. Pathol Int. 2020;70(5):287-294.

8. Rodríguez-Abreau D et al. Pemetrexed plus platinum with or without pembrolizumab in patients with previously untreated metastatic nonsquamous NSCLC: protocol-specified final analysis from KEYNOTE-189. Ann Onc. 2021 Jul;32(7): 881-895. 

9. American Cancer Society. Targeted Drug Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer. Disponible en:

https://www.cancer.org/cancer/types/lung-cancer/treating-non-small-cell/targeted-therapies.html. Accessed May 2023.

 

Fuente: Atrevia