Curiosamente, el estudio reveló que lograr la negatividad de la ERM al final de la inducción o la consolidación no se correlacionaba estrechamente con una mejora de los resultados de supervivencia sin progresión. Esto sugiere los posibles beneficios de adaptar la intensificación del tratamiento a los pacientes que seguían siendo positivos para la ERM. Además, para los pacientes que entraron en la fase de observación, las tasas de supervivencia libre de progresión a los 36 meses fueron del 88% para los que no presentaban anomalías citogenéticas de alto riesgo (ACAR), del 85% para los que presentaban una ACAR y del 60% para los pacientes con dos ACAR.

En resumen, los pacientes con cero o una HRCA que recibieron tratamiento con Dara-KRd guiado por MRD, junto con un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, mostraron un bajo riesgo de progresión. Sin embargo, la presencia de dos HRCA siguió asociándose a resultados subóptimos del tratamiento.

ABSTRACT

Antecedentes

Para los pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado, alcanzar la negatividad de la enfermedad mínima residual (EMR) después del tratamiento se asocia con mejores resultados; sin embargo, el uso de la EMR para modular la terapia sigue siendo difícil de alcanzar. Presentamos el análisis final del ensayo MASTER de tratamiento con daratumumab, carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (Dara-KRd) en pacientes con mieloma múltiple de diagnóstico reciente, en el que el estado de ERM se utiliza para modular la duración y el cese del tratamiento.

Métodos

MASTER fue un ensayo multicéntrico, de un solo brazo, de fase 2, realizado en cinco centros médicos académicos de EE.UU.. Los participantes elegibles tenían 18 años o más con mieloma múltiple recién diagnosticado (medible por electroforesis de proteínas en suero u orina o cadenas ligeras libres en suero), una esperanza de vida de al menos 12 meses y un estado de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group de 0-2, y no habían recibido tratamiento previo para el mieloma múltiple excepto hasta un ciclo de terapia que contenía bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona. El estudio se enriqueció para participantes con anomalías cromosómicas de alto riesgo (ACAR). Durante la fase de inducción, los participantes recibieron cuatro ciclos de 28 días de Dara-KRd, cada uno de ellos compuesto por daratumumab (16 mg/kg por vía intravenosa los días 1, 8, 15 y 22), carfilzomib (56 mg/m2 por vía intravenosa los días 1, 8 y 15), lenalidomida (25 mg por vía oral los días 1-21) y dexametasona (40 mg por vía oral o intravenosa los días 1, 8, 15 y 22); A la inducción siguió un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas y hasta dos fases de consolidación con Dara-KRd. Se evaluó la ERM mediante secuenciación de nueva generación después o durante cada fase. El criterio de valoración primario fue alcanzar la negatividad de la ERM (<10-5).Los participantes que alcanzaron la negatividad de la ERM después o durante dos fases consecutivas interrumpieron el tratamiento y comenzaron la observación con vigilancia de la ERM (MRD-SURE); los participantes que no alcanzaron dos resultados consecutivos negativos de ERM recibieron lenalidomida de mantenimiento.Los criterios de valoración secundarios incluyeron la supervivencia libre de progresión y la incidencia acumulada de progresión. Todos los análisis se realizaron en la población por intención de tratar. Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT03224507, y está completo.

Hallazgos

Entre el 21 de marzo de 2018 y el 23 de octubre de 2020, se reclutaron 123 participantes para el estudio, de los cuales 70 (57%) eran hombres, 53 (43%) eran mujeres, 94 (76%) eran blancos no hispanos, 25 (20%) eran negros no hispanos y cuatro (3%) eran de otra raza o etnia.La edad media de los participantes era de 61 años (IQR 55-68), y 24 (20%) tenían 70 años o más.La duración media del seguimiento fue de 42-2 meses (IQR 34-5-46-0). De los 123 participantes, 53 (43%) no tenían HRCA, 46 (37%) tenían una HRCA y 24 (20%) tenían dos o más HRCA. En 118 (96%) de los 123 participantes, la ERM fue evaluable mediante secuenciación de nueva generación; en los cinco restantes no había secuencias clonogénicas suficientemente únicas para permitir el seguimiento mediante el ensayo.De estos 118 participantes, 96 (81%, IC del 95%: 73-88) alcanzaron una ERM inferior a 10-5 (39 [78%, 64-88] de 50 participantes sin ACAR, 38 [86%, 73-95] de 44 participantes con un ACAR y 19 [79%, 58-93] de 24 participantes con dos o más ACAR) y 84 (71%, 62-79) alcanzaron la ERM-SURE y el cese del tratamiento. La supervivencia libre de progresión a los 36 meses entre los 123 participantes fue del 88% (IC del 95%: 78-95) para los participantes sin ACAR, del 79% (67-88) para los que tenían un ACAR y del 50% (30-70) para los que tenían dos o más ACAR. Para los 84 participantes que alcanzaron MRD-SURE, la incidencia acumulada de 24 meses de progresión desde el cese de la terapia fue del 9% (IC del 95%: 1-19) para los participantes sin HRCAs, 9% (1-18) para aquellos con un HRCA, y 47% (23-72) para aquellos con dos o más HRCAs.61 participantes (que comprenden el 52% de los 118 participantes con ERM-evaluable y el 73% de los 84 participantes que alcanzaron la ERM-SURE) permanecen libres de terapia y con ERM-negativo al 7 de febrero de 2023. Los acontecimientos adversos de grado 3-4 más frecuentes fueron neutropenia (43 pacientes, 35%), linfopenia (28 pacientes, 23%) e hipertensión (13 pacientes, 11%). Se registraron tres muertes relacionadas con el tratamiento: dos muertes súbitas y una debida a una infección vírica, ninguna de las cuales se consideró relacionada con el tratamiento.

Interpretación

Este enfoque proporcionó resultados positivos y una vía para el cese del tratamiento en la mayoría de los pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado. Los resultados para los pacientes con mieloma múltiple de riesgo ultra-alto, definidos como aquellos con dos o más HRCAs, siguen siendo insatisfactorios, y estos pacientes deben ser priorizados para ensayos con introducción temprana de terapias con mecanismos de acción novedosos.

Fuente

Prof Luciano J Costa, Prof Saurabh Chhabra, Eva Medvedova, Bhagirathbhai R Dholaria, Timothy M Schmidt, Kelly N Godby, et al.

DOI: https://doi.org/10.1016/S2352-3026(23)00236-3

Link: https://www.thelancet.com/journals/lanhae/article/PIIS2352-3026(23)00236-3/fulltext