Aunque el lasofoxifeno no prolongó significativamente la mediana de supervivencia libre de progresión en comparación con el fulvestrant (24,2 semanas frente a 16,2 semanas; p = 0,138), mostró mejoras numéricas en diversos resultados clínicos, como la supervivencia libre de progresión, la tasa de beneficio clínico y la tasa de respuesta objetiva. El lasofoxifeno demostró un perfil de seguridad favorable.

Aunque este pequeño ensayo sugiere un beneficio potencial del lasofoxifeno sobre el fulvestrant en esta población de pacientes, el tamaño de la muestra podría haber sido insuficiente, o los datos podrían haber sido demasiado prematuros para establecer una ventaja estadísticamente significativa. Se esperan futuras investigaciones, en particular estudios que exploren el uso de lasofoxifeno en combinación con otros agentes endocrino-dirigidos.

ABSTRACT

Antecedentes

Las mutaciones adquiridas del receptor de estrógenos alfa (RE/ESR1) suelen causar resistencia endocrina en el cáncer de mama metastásico (CMM) RE+. El lasofoxifeno, un nuevo modulador selectivo del RE, estabiliza una conformación antagonista de los dominios de unión al ligando del RE de tipo salvaje y mutado en ESR1, y tiene actividad antitumoral en xenoinjertos mutados en ESR1.

Pacientes y métodos

En este estudio abierto, aleatorizado, de fase II, multicéntrico, ELAINE 1 (NCT03781063), aleatorizamos a mujeres con ESR1-mutado, con mutación ESR1, RE+/receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 negativo (HER2-) que habían progresado con un inhibidor de la aromatasa (IA) más un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDK4/6i) a lasofoxifeno oral 5 mg diarios o fulvestrant IM 500 mg (días 1, 15 y 29, y después cada 4 semanas) hasta la progresión/toxicidad de la enfermedad. El criterio de valoración primario fue la supervivencia sin progresión (SLP); los criterios de valoración secundarios fueron la seguridad/tolerabilidad.

Resultados

Un total de 103 pacientes recibieron lasofoxifeno (n = 52) o fulvestrant (n = 51). El análisis de eficacia más actual mostró que el lasofoxifeno no prolongó significativamente la mediana de la SLP en comparación con el fulvestrant: 24,2 semanas (∼5,6 meses) frente a 16,2 semanas (∼3,7 meses; p = 0,138); cociente de riesgos 0,699 (intervalo de confianza del 95%: 0,434-1,125). Sin embargo, la SLP y otros criterios de valoración clínicos favorecieron numéricamente al lasofoxifeno: tasa de beneficio clínico (36,5% frente a 21,6%; p = 0,117), tasa de respuesta objetiva [13,2% (incluida una respuesta completa en un paciente tratado con lasofoxifeno) frente a 2,9%; p = 0,124], y tasas de SLP a 6 meses (53,4% frente a 37,9%) y a 12 meses (30,7% frente a 14,1%). Los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento más frecuentes con lasofoxifeno fueron náuseas, fatiga, artralgia y sofocos. Se produjo una muerte en el brazo de fulvestrant. La fracción alélica mutante (MAF) del ADN tumoral circulante ESR1 disminuyó desde el inicio hasta la semana 8 en el 82,9% de las pacientes evaluables tratadas con lasofoxifeno frente al 61,5% de las tratadas con fulvestrant.

Conclusiones

El lasofoxifeno demostró una actividad antitumoral alentadora frente al fulvestrant y fue bien tolerado en pacientes con CMM con mutación ESR1 y resistente a los fármacos endocrinos tras progresión con IA más CDK4/6i. En consonancia con el objetivo, el lasofoxifeno redujo el MAF de ESR1, y en mayor medida que el fulvestrant. El lasofoxifeno puede ser un tratamiento dirigido prometedor para pacientes con CMM con mutación de ESR1 y merece una investigación más profunda.