Bayer HealthCare ha anunciado recientemente que la Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado regorafenib comprimidos para el tratamiento de pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST, por sus siglas en inglés) mestastásicos o irresecables, que habían sido tratados previamente con imatinib y sunitinib. La autorización de regorafenib en GIST está basada en los resultados del estudio pivotal fase III GRID, que demostró una mejoría estadísticamente significativa en supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con placebo, en pacientes con GIST cuya enfermedad había progresado tras tratamiento previo con imatinib y sunitinib.

Regorafenib está aprobado por la FDA en Estados Unidos para el tratamiento de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) que han sido previamente tratados con quimioterapia basada en fluoropirimidina, oxaliplatino, e irinotecán, tratamiento anti-VEGF, y en caso de presentar KRAS wild-type, un anti-EGFR. Regorafenib es un inhibidor oral multi-quinasa, que actúa sobre la angiogénesis, la oncogénesis y el micro-entorno tumoral.

“La segunda autorización de regorafenib en Estados Unidos revela el potencial de este fármaco para tratar tumores, como GIST donde existen importantes necesidades médicas por cubrir”, ha comentado Kemal Malik, miembro del Comité Ejecutivo de Bayer HealthCare, y Jefe de Desarrollo Global. A lo que ha añadido: “esperamos poder ofrecer un beneficio a los pacientes con esta enfermedad rara pero agresiva, que no cuentan con otras opciones de tratamiento adecuadas, y a la vez seguiremos invirtiendo para ofrecer tratamientos innovadores a los pacientes”.

“Si bien se han alcanzado grandes progresos en el tratamiento de GIST desde la introducción de los inhibidores tirosin quinasa, como tratamientos eficaces para esta enfermedad huérfana, se ha continuado investigando con la finalidad de encontrar tratamientos adicionales y eficaces para los pacientes con GIST cuya enfermedad continúa progresando a pesar de los tratamientos actualmente aprobados”, ha comentado George D. Demetri, Investigador Principal del estudio GRID, y Director del Centro Oncológico de Sarcoma y Hueso del Instituto Dana-Farber, Boston, EE.UU. “Estos datos muestran que regorafenib puede retrasar la progresión de la enfermedad en pacientes que ya no responden a otros tratamientos aprobados, y podría ser otra alternativa terapéutica para pacientes con GIST que de otra manera no tendrían opción de tratamiento aprobada por la FDA”, concluyó el Dr. Demetri.

El estudio pivotal fase III GRID (GIST- Regorafenib In Progressive Disease) demostró que regorafenib aumenta significativamente la supervivencia libre de progresión en comparación con placebo (HR=0.27 [95% CI 0.19-0.39], p<0.0001) en pacientes con GIST metastásico o irresecable cuya enfermedad había progresado a tratamiento previo con imatinib  y sunitinib. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 4,8 meses en el brazo de regorafenib frente a 0.9 meses en el brazo de placebo (p<0.0001). En el momento en que se realizó el análisis intermedio del estudio, la media de supervivencia Global aún no se había alcanzado. El número de muertes fue 29 (22%) en el brazo de regorafenib frente a 17 (26%) en el brazo de placebo; el estudio sigue en curso.

En los estudios clínicos, las reacciones adversas más frecuentes en el grupo de pacientes tratados con regorafenib (≥20%), en comparación con el grupo tratado con placebo fueron astenia/fatiga, síndrome mano-pie/ eritodistresia palmo-plantar, diarrea, disminución del apetito, hipertensión, mucositis, afonía, infección, pérdida de peso, dolor abdominal y gastrointestinal, erupciones, fiebre y náuseas. Las reacciones adversas más graves en los pacientes tratados con regorafenib fueron hepatotoxicidad, hemorragia, y perforación gastrointestinal. La ficha técnica de regorafenib en Estados Unidos incluye una advertencia sobre el riesgo de hepatotoxicidad.

Los resultados del estudio GRID fueron presentados en el Congreso de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) en Junio de 2012, y publicados online en The Lancet el 22 de noviembre de 2012.

La FDA concedió el estatus de revisión prioritaria a regorafenib para el tratamiento del CCRm y de GIST. La FDA concede el estatus de revisión prioritaria a los medicamentos que suponen un avance importante en el manejo de una enfermedad, o bien proporcionan tratamiento en casos en los que no existen terapias adecuadas.

Acerca del estudio GRID

El estudio GRID es un estudio fase III aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, que evalúa la eficacia y seguridad de regorafenib para el tratamiento del GIST. Para este estudio se reclutaron 199 pacientes cuya enfermedad había progresado tras tratamientos previos con imatinib y sunitinib. Los pacientes fueron aleatorizados 2:1 para recibir regorafenib o placebo con el objetivo de evaluar la eficacia y seguridad del fármaco. La aleatorización fue estratificada por líneas de tratamiento (tercera línea vs. cuarta o más) y por regiones geográficas (Asia vs. resto del mundo). Los ciclos de tratamiento consistieron en 160mg una vez al día, durante tres semanas, más una semana sin tratamiento o placebo. El objetivo primario del estudio fue la supervivencia libre de progresión. Los objetivos secundarios incluyeron la supervivencia global, el tiempo hasta progresión, la tasa de control de la enfermedad,  la tasa  de respuesta del tumor, y la duración de la respuesta. La seguridad y tolerabilidad también fue comparada en los dos grupos de tratamiento

Acerca de los tumores del estroma gastrointestinal

El GIST es la forma más común de sarcoma (un tipo de cáncer que se desarrolla a partir de ciertos tejidos, como huesos o músculos) del tracto gastrointestinal. Se trata de un tipo de cáncer potencialmente mortal cuando la enfermedad se ha diseminado a otras partes del cuerpo (metástasis) o no puede ser extirpado quirúrgicamente. Se estima que su incidencia es de entre 11 y 20 pacientes por millón de habitantes por año.

El descubrimiento de las mutaciones oncogénicas kinasa KIT en GIST y la introducción de los tratamientos con inhibidores de la kinasa han dado lugar a una rápida evolución en la comprensión de estos tumores. Se conoce que el 70-80% de los tumores GIST portan  una mutación en el gen KIT. Esta mutación lleva a una activación  continuada de la quinasa por lo que la Kit mutada se considera clínicamente una diana terapéutica muy importante en GIST

Acerca de regorafenib

Regorafenib es un inhibidor oral multi-kinasa que inhibe varias kinasas involucradas en el crecimiento y progresión del tumor, angiogénesis, oncogénesis y micro-entorno tumoral. En estudios pre-clínicos  regorafenib inhibe varios receptores angiogénicos VEGF, los cuales juegan un papel fundamental en la neoangiogénesis. También inhibe varias kinasa oncogénicas y del micro-entorno tumoral, incluyendo KIT y PDGFR, que desempeñan un rol clave en el desarrollo y recurrencia del GIST.

Regorafenib fue aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en septiembre de 2012, y ha recibido la designación de Fast Track por parte de la FDA para el tratamiento de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST). Regorafenib solicitó su aprobación en Europa para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en mayo de 2012. En Japón, las autoridades sanitarias concedieron la designación de revisión prioritaria a regorafenib en julio de 2012. En Diciembre de 2012 Bayer envió una solicitud de autorización en Japón para regorafenib para el tratamiento de GIST.  El nombre comercial de regorafenib en Estados Unidos es Stivarga®.