Daiichi Sankyo Company, Limited (en adelante, Daiichi Sankyo) ha anunciado los resultados del estudio global fase 3 ENGAGE AF-TIMI 48. Los resultados del estudio sobre edoxabán, el inhibidor directo del factor Xa que se administra una vez al día por vía oral, muestran que se ha cumplido el objetivo primario de eficacia de no inferioridad en comparación con warfarina en la prevención de ictus o eventos embólicos sistémicos en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Edoxabán también ha demostrado reducciones significativas en las tasas de sangrado mayor en comparación con warfarina, alcanzando de este modo superioridad en el principal objetivo primario de seguridad. Los resultados de ENGAGE AF-TIMI 48 se han presentado en las sesiones científicas de la American Heart Association, AHA 2013, y han sido publicados en New England Journal of Medicine.

ENGAGE AF-TIMI 48 ha comparado dos regímenes de tratamiento con edoxabán, 60 mg y 30 mg, frente a warfarina en 21.105 pacientes con fibrilación auricular no valvular durante una mediana de seguimiento de 2,8 años. Estos datos representan el mayor estudio realizado hasta la fecha sobre un nuevo anticoagulante en pacientes con fibrilación auricular. En la rama de tratamiento de edoxabán 60 mg hubo una incidencia anual de ictus o eventos embólicos sistémicos de 1,18% frente a 1,50% de warfarina (hazard ratio [HR], 0,79; 97,5% intervalo de confianza [IC], 0,63 a 0,99, p<0.001 para no inferioridad), y redujo significativamente los sangrados mayores en un 20% (2,75% frente a 3,43% al año, respectivamente) (HR, 0,80; 95% IC, 0,71 a 0,91; p<0.001 para superioridad). En la rama de tratamiento de edoxabán 30 mg hubo una incidencia anual de ictus o eventos embólicos sistémicos de 1,61% frente a 1,50% en warfarina (HR, 1,07; 97,5% IC, 0,87 a 1,31; p=0.005 para no inferioridad), y redujo significativamente el sangrado mayor en un 53% (1,61% frente a 3,43% al año, respectivamente) (HR, 0,47; 95% IC, 0,41 a 0,55; p<0.001 para superioridad).

En ENGAGE AF-TIMI 48 las dosis específicas para los pacientes fueron aplicadas de acuerdo al protocolo del estudio. En las dos ramas de tratamiento con edoxabán, la dosis se redujo a la mitad en aquellos pacientes con factores que podían incrementar el riesgo de sangrado (insuficiencia renal, bajo peso corporal o uso concomitante de ciertos inhibidores de la glicoproteína P). Los pacientes que recibieron una dosis reducida de edoxabán en la rama de tratamiento de 60 mg tuvieron una incidencia anual de ictus o eventos embólicos sistémicos de 2,32% frente a 2,68% con warfarina y mostraron una reducción significativa de la incidencia de sangrado mayor de 3,05% frente a 4,85%. Los pacientes tratados con una dosis reducida de edoxabán en la rama de 30 mg experimentaron una incidencia anual de ictus o eventos embólicos sistémicos de 3,14% frente a 2,68% con warfarina y una reducción significativa de incidencia de sangrado mayor de 1,50% frente a 4,85%.

“Los resultados de ENGAGE AF-TIMI 48 muestran que edoxabán podría proporcionar una nueva opción de tratamiento para la prevención de ictus y eventos embólicos sistémicos ya que demuestra una eficacia comparable a warfarina, mientras que reduce significativamente el riesgo de sangrado mayor. Además, se ha identificado un apropiado régimen de tratamiento para pacientes con factores clínicos como fallo renal o bajo peso corporal”, afirma Robert Giugliano, Investigador del Grupo de Estudio TIMI, Doctor en Medicina Cardiovascular del Brigham and Women’s Hospital, Profesor Asociado de Medicina del Harvard Medical School y uno de los principales investigadores del estudio ENGAGE AF-TIMI 48. “Mediante la realización de este estudio de referencia se trató de proporcionar a los médicos datos científicos sólidos, evidentes por el tamaño de la muestra y del seguimiento, con un alto porcentaje de tiempo en rango de terapéutico para la rama de tratamiento con warfarina y una tasa muy baja de pérdida de seguimiento. Además, hemos diseñado específicamente un amplio plan de transición para proteger a los pacientes de riesgos indebidos de accidentes cerebrovasculares y hemorragias cuando se cambia al tratamiento anticoagulante de régimen abierto al final del ensayo”, añade.

“El programa de ensayos clínicos de edoxabán, el mayor en la historia de Daiichi Sankyo, ha demostrado el resultado positivo de edoxabán frente a dos enfermedades: prevención de ictus en fibrilación auricular y tratamiento de tromboembolismo venoso”, afirma Glenn Gormley, Responsable Global de Investigación y Desarrollo de Daiichi Sankyo Company, Ltd, que continúa: “En base a los hallazgos de ENGAGE AF TIMI 48 y Hokusai-VTE, esperamos presentar en el primer trimestre de 2014 las solicitudes de registro del nuevo medicamento que nos permita utilizar edoxabán para ambas indicaciones en Estados Unidos, Japón y Europa”.

La incidencia anual de ictus hemorrágico fue de 0,47% en warfarina comparado con 0,26% para edoxabán 60 mg (HR, 0,54; 95% IC, 0,38 a 0,77; p<0.001) y 0,16% para edoxabán 30 mg (HR, 0,33; 95% IC, 0,22 a 0,50; p<0.001). La incidencia anual de ictus isquémico fue de 1,25% en warfarina frente a 1,25% en edoxabán 60 mg (HR, 1,00; 95% IC, 0,83 a 1,19; p=0.97) y 1,77% al año en edoxabán 30 mg (HR, 1,41; 95% IC, 1,19 a 1,67; p<0.001).

La incidencia anual de hemorragia intracraneal fue de 0,39% para los pacientes que recibieron edoxaban 60 mg (HR, 0,47; 95% IC, 0,34 a 0,63; p<0.001) y de 0,26% en el brazo de los tratados con edoxabán 30 mg (HR, 0,30; 95% IC, 0,21 a 0,43; p<0.001) frente a 0,85% en los tratados con warfarina. Los sangrados fatales se produjeron con una tasa anual de 0,21% en la rama de tratamiento de 60 mg (HR, 0,55; 95% IC, 0,36 a 0,84; p=0.006) y en un 0,13% de los tratados con edoxabán 30 mg (HR, 0,35; 95% IC, 0,21 a 0,57; p<0.001) frente a 0,38% en warfarina.

Las tasas anuales para el objetivo secundario compuesto de ictus, eventos embólicos sistémicos y muerte cardiovascular fue de 4,43% con warfarina, 3,85% con edoxabán 60 mg (p=0,005) y 4,23% con edoxabán 30 mg (p=0,32). Edoxabán también se asoció a una reducción de las tasas de mortalidad cardiovascular anualizadas frente a warfarina: la incidencia fue de 3,17% para warfarina, 2,74% (p=0,013) para edoxabán 60 mg y 2,71% (p=0,008) para edoxabán 30 mg. El resultado clínico neto primario (definido en el protocolo del estudio como el compuesto de muerte, ictus, evento embólico sistémico y sangrado mayor) fue de 8,11% anual para warfarina, 7,26% al año en edoxabán 60 mg (p=0,003) y 6,79% al año en edoxabán 30 mg (p<0,001).

Sobre ENGAGE AF-TIMI 48
ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective aNticoaGulation with factor xA next GEneration in Atrial Fibrillation) es un estudio de tres brazos, aleatorizado, doble ciego, global de fase 3 que compara el anticoagulante oral de toma única diaria edoxabán frente a warfarina en 21.105 pacientes con fibrilación auricular no valvular y riesgo de moderado a alto de sufrir eventos tromboembólicos en 1.393 centros de 46 países.

Los pacientes fueron aleatorizados (1:1:1) para recibir warfarina (n=7.036), edoxabán 60 mg (n=7.035) o edoxabán 30 mg (n=7.034). La dosis de edoxabán fue reducida a la mitad si algunos de estos factores se presentaban durante la aleatorización o durante el curso del estudio: pacientes con aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml/min, peso corporal igual o inferior a 60 kg, pacientes en tratamiento concomitante con inhibidores de la glicoproteína P como verpamilo, quinidina o dronedarona (la dosis estándar era reiniciada si los fármacos concomitantes eran discontinuados y ningún otro factor para la reducción de dosis estaba presente). El objetivo primario de eficacia era el tiempo hasta la aparición del primer ictus o evento embólico sistémico. El principal objetivo de seguridad era la aparición de sangrado mayor. La información completa sobre el objetivo primario se comprobó en el 99,5% del total de los 56.346 pacientes-año de seguimiento potencial, con un solo paciente del que no se pudo hacer seguimiento. La terapia con warfarina fue proactivamente monitorizada durante todo el estudio, resultando en una mediana de tiempo dentro del rango terapéutico del 68,4%. Los efectos adversos (excluyendo sangrado) y las tasas de abandono fueron similares en los tres grupos de tratamiento.

ENGAGE AF-TIMI 48 implementó un plan único y pre-especificado de transición de pacientes a tratamiento anticoagulante de régimen abierto al final del ensayo, que resultó en un reducido número de eventos tras la interrupción de la terapia del estudio. En los 30 días siguientes a la transición, el número de pacientes que experimentaron ictus o eventos embólicos sistémicos fue el mismo en los tres grupos de tratamiento (n=7), mientras que el sangrado mayor ocurrió en 11 pacientes del grupo de warfarina, en comparación con los 10 y 18 pacientes en edoxabán 60 mg y 30 mg, respectivamente. Estos resultados demuestran que el plan de transición fue efectivo en cuanto a la prevención de riesgo de ictus o eventos embólicos sistémicos en pacientes tratados con edoxabán que pasaron a ser tratados con antagonista de la vitamina K o con un nuevo anticoagulante oral.