Entre las pacientes con cáncer de mama en estadio temprano que, según criterios clínicos y biológicos, fueron determinadas como pacientes con un alto riesgo de recurrencia, el test genético Mammaprint identificó un importante grupo en el que la supervivencia libre de metástasis a distancia a cinco años fue igual de buena que en el grupo de las que no habían recibido quimioterapia adyuvante (administrada tras la cirugía), según los resultados del estudio clínico randomizado, de fase III, “microarray en la enfermedad con ganglios negativos puede evitar la quimioterapia (MINDACT)”, presentado en el Congreso Anual de la AACR 2016 (del 16 al 20 de abril).

“En la actualidad, la mayoría de los oncólogos recomiendan quimioterapia adyuvante basándose en criterios clínicos y biológicos comunes tales como la edad de la paciente, el estadio y el grado de su enfermedad, así como el estado del receptor hormonal HER2 de su tumor”, explica Martine Piccart, MD, PhD, jefa del Departamento de Medicina del Instituto Jules Bordet en Bruselas (Bélgica), y cofundadora y presidenta del Breast International Group (BIG). “Los resultados del estudio MINDACT proporcionan evidencia científica de nivel 1A de que el uso de Mammaprint podría cambiar la práctica clínica reduciendo substancialmente el uso de la quimioterapia adyuvante y evitar un tratamiento agresivo a muchas pacientes que no se beneficiarían de él.”

De entre las 3.356 pacientes incluidas en el estudio MINDACT que fueron clasificadas como de “alto riesgo de recurrencia de la enfermedad” en base a los criterios clínicos y patológicos comunes (C-high), el tratamiento de acuerdo a Mammaprint redujo la prescripción de quimioterapia en un 46%. La supervivencia libre de metástasis a distancia a cinco años para el grupo de pacientes en el que existía una discordancia entre el riesgo de recurrencia evaluada a través del resultado de Mammaprint frente a la determinación por criterios comunes (G-low/C-high) superó el 94%, indistintamente de si recibieron o no quimioterapia.

Piccart explicó que, considerando todas las pacientes incluidas en el estudio MINDACT, el 14% podría evitar la quimioterapia calculando su riesgo de recurrencia mediante la firma genética Mammaprint, que analiza 70 genes, en comparación con el uso de los métodos clínicos tradicionales.

De 2007 a 2011, Piccart y colaboradores de 111 centros en nueve países incluyeron en el estudio a 6.693 mujeres que se habían sometido a cirugía para el cáncer de mama en estadio temprano (de las 11.288 que fueron evaluadas). Todas las participantes fueron clasificadas como “bajo” o “alto” riesgo de recurrencia del tumor siguiendo dos métodos: en primer lugar, a través del análisis del tejido tumoral usando el test Mammaprint de forma centralizada en Ámsterdam y, en segundo lugar, a través de Adjuvant! Online, una herramienta que calcula el riesgo de recurrencia del cáncer de mama basado en criterios clínicos y biológicos comunes.

Las participantes fueron divididas en cuatro grupos: 2.745 fueran clasificadas en el grupo “bajo riesgo de recurrencia” según los dos métodos de evaluación del riesgo (G-low/C-low), 1.806 fueron clasificadas en el grupo “alto riesgo de recurrencia” según los dos métodos de evaluación del riesgo (G-high/C-high), 592 se clasificaron como “alto riesgo de recurrencia” según MammaPrint y “bajo riesgo de recurrencia” según Adjuvant!Online (G-high/C-low), y 1.550 se clasificaron como “bajo riesgo de recurrencia” según MammaPrint y “alto riesgo de recurrencia” según Adjuvant!Online (G-low/C-high).

A las pacientes clasificadas como G-low/C-low no se les asignó tratamiento adyuvante con quimioterapia y a las clasificadas como G-high/C-high se les asignó quimioterapia adyuvante. Por otro lado, las pacientes clasificadas como G-high/C-low o G-low/C-high fueron aleatorizadas a uno de los dos grupos: para recibir quimioterapia adyuvante o no.

Según Piccart, MINDACT es el primer ensayo clínico controlado, prospectivo y aleatorizado en cáncer de mama en el que se evalúa la recurrencia en base a un análisis genómico con un nivel 1A de evidencia clínica. También es el primer estudio prospectivo de investigación traslacional de esta magnitud que ha conseguido obtener resultados sobre su objetivo primario. En este sentido, la investigadora añadió que el ensayo representa una enorme fuente de datos para futuras investigaciones, puesto que utilizando las muestras de tumor, sangre y los datos de los resultados clínicos de las participantes en el ensayo, se podrá obtener un mayor conocimiento de la biología del cáncer de mama.

El estudio MINDACT está gestionado y patrocinado por la European Organisation of Research and Treatment (EORTC) como parte de una extensa y compleja colaboración con BIG, Agendia y un gran número de otros colaboradores académicos y comerciales, así como representantes de pacientes. El estudio contó con el apoyo de becas del European Commission Framework Programme VI (FP6-LSHC-CT-2004-503426, “TRANSBIG Network of Excellence”), Breast Cancer Research Foundation, Novartis, F. Hoffman La Roche, Sanofi-Aventis, Eli Lilly, Veridex, the U.S. National Cancer Institute, European Breast Cancer Council-Breast Cancer Working Group (BCWG grant for the MINDACT biobank), Jacqueline Seroussi Memorial Foundation (2006 JSMF award), Prix Mois du Cancer du Sein (2004 award), Susan G. Komen for the Cure (SG05-0922-02), Fondation Belge Contre le Cancer (SCIE 2005-27), Dutch Cancer Society (KWF), Association Le Cancer du Sein, Parlons-en!, the Brussels Breast Cancer Walk-Run and the American Women’s Club of Brussels, NIF Trust, Deutsche Krebshilfe, Grant Simpson Trust y Cancer Research UK. Este ensayo también fue apoyado por la EORTC Charitable Trust. El análisis genético fue proporcionado al completo por Agendia. La financiación total fue de aproximadamente 47 millones de euros. Piccart declara no tener ningún conflicto de interés.

Abstract: CT039

Presentation Session: Clinical Trials Plenary Session, Monday, April 18, 10:30 a.m.-12:30 p.m. CT, La Nouvelle Orleans Ballroom

Title: Primary analysis of the EORTC 10041/ BIG 3-04 MINDACT study: a prospective, randomized study evaluating the clinical utility of the 70-gene signature (MammaPrint) combined with common clinical-pathological criteria for selection of patients for adjuvant chemotherapy in breast cancer with 0 to 3 positive nodes

Authors: M. Piccart1, E. Rutgers2, L. van’ t Veer3 , Leen Slaets4,  S. Delaloge5, G. Viale6, JY. Pierga7, P. Vuylsteke8, E. Brain9, Suzan Vrijaldenhoven10, P.Neijenhuis11, B. Coudert12, T. Smilde13, M.Gil14, Alastair Thompson15, Isabel Rubio16, Rodolfo Passalaqua17, Erika Matos18, Urlike Nitz19, Mauro Delorenzi20, Geraldine Thomas21, Theodora Goulioti22, Carolyn Straehle22, K.Tryfonidis 4, J. Bogaerts4 & F.Cardoso23 on behalf of TRANSBIG consortium and MINDACT investigators

1. Institut Jules Bordet, Université Libre de Bruxelles, Brussels, Belgium 2. The Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Netherlands, 3. UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, San Francisco, USA  4. EORTC Headquarters, Brussels, Belgium 5. Institute Gustave Roussy, Villejuif, France   6. University of Milan, Instituto Europeo di Oncologia, Milan, Italy 7. Institute Curie, Paris, France  8. Clinique et Maternite Saint Elisabeth, Namur, Belgium 9.Institute Curie- Hopital Rene Huguerin, Saint Cloud, France, 10. Med Centrum Alkmaar, Netherlands 11. Rijnland Leiderdorp, 12. Centre G.F, Lecrerc, France, 13. JBosch’S Hertogenb, Netherlands, 14. ICO Barcelona, Spain  15. MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA 16. Hospital General Vall d’Hebron, Spain 17. Azienda Istituti Ospitalieri di Cremona, Italy, 18. The Institute of Oncology, Slovenia 19. Evangelisches Krankenhaus Bethesda Monchengladbach, Germany, 20. Swiss Institute of Bioinformatics, Switzerland, 21. Imperial College London, UK, 22. Breast International Group, Brussels, Belgium 23. Champalimaud Clinical Center, Lisbon, Portugal

Background: The MINDACT TRIAL investigated the clinical utility of the 70-gene profile (MammaPrint®), when confronted to the standard clinical pathological (CP) criteria, for the selection of patients unlikely to benefit from adjuvant chemotherapy (CT).

Methods: From 2007 to 2011, 11288 patients were screened in 112 centers from 9 countries, of whom 6693 were enrolled. Enrolled patients had undergone successful determination of their genomic risk G (with MammaPrint®) and clinical risk C (modified version Adjuvant! Online). Patients were evaluated as “low clinical risk”, if their 10-year disease specific survival (without CT or endocrine therapy (ET), as estimated by Adjuvant! Online, was greater than 88% for ER-positive patients, and greater than 92% for ER-negative patients. Patients characterized in both assessments as “low- risk” were spared CT while for those  “high- risk”, CT was advised. Those with discordant results were randomized to use either C or G risk evaluation to decide on CT. The main hypothesis was that G-assay would outperform the C-criteria by reducing the administration of adjuvant CT without impairing outcome. The CT and ET regimen randomization will not be part of the current presentation. The primary endpoint for the CT (yes/no) decision was distant metastasis free survival (DMFS). Secondary endpoints were the proportion of women treated per C over G, the overall survival (OS) and disease free survival (DFS). In the G-low/C-high risk group, a null hypothesis of a 5-year DMFS of 92% was tested (one-sided a= 2.5%) in the patients who were randomized to use the 70-gene signature prognosis (no CT), and who complied with this “no CT” assignment.

Results: Median age of enrolled patients was 55 years. Eighty percent were LN- negative. 58% had tumor size between 1 and 2cm, 88% were HR-positive and 10% were HER2 positive. The enrolled patients were categorized in 4 risk groups; G-low/C-low [2745 patients (41%)], G-high/C-low [592 (9%)], G-low/C-high [1550 (23%)] and G-high/C-high [1806 (27%)]. In the G-low/C-high group, 51% of patients were randomized to CT (49% to no CT) and in the G-high/C-low group 50% to CT. At 5- years, DMFS was 94.7% (95%CI, 92.5-96.2%) for patients who were C- high/ G- low and randomized to use G and received no CT. This CI exceeds 92%, thereby rejecting the primary null hypothesis of MINDACT. There was an absolute 14% reduction in adjuvant CT administration when using the G versus C treatment strategy.

Conclusion: C-high/G-low patients had a 5-year DMFS rate in excess of 94%, whether they were randomized to adjuvant CT or no CT. Using the G assay for CT treatment decision led to a 14% reduction in adjuvant CT administration in MINDACT. When using the G assay MammaPrint®among the C-high patients, there was a 46% (1550/3356) reduction in CT prescription, providing level 1A evidence for the clinical utility of MammaPrint® for assessing the lack of a clinically relevant chemotherapy benefit in the clinically high risk (C-high) population.

Fuente: Berbés Asociados